ALS, Sinir Hücrelerinde Başlayan Domino Benzeri Bir Zincirleme Reaksiyonla Tetikleniyor

ALS (Amyotrofik Lateral Skleroz)ALS (Amyotrofik Lateral Skleroz)Beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. veya bilinen diğer adıyla Lou Gehrig hastalığıyla mücadele eden hastalar, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.ların başlamasından sonra ortalama üç yıl yaşarken, bazı hastalar 10 yıla yakın hayatta kalabilmektedir. Hastaların hayatta kalma süreleri arasındaki bu belirgin farkın arkasındaki nedenler uzun süredir gizemini koruyordu. Northwestern Medicine tarafından yürütülen ve Nature Neuroscience dergisinde yayımlanan yeni bir çalışma, bu gizeme ışık tutarak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da başlayan ve ardından yıkıcı bir inflamatuar (iltihabi) reaksiyonla devam eden domino benzeri bir zincirleme reaksiyonla ilerlediğini gösterdi. Bu bulgular, hastalığın zamanla neden kötüleştiğini, neden bazı hastalarda daha hızlı ilerlediğini ve gelecekteki tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lerin nasıl daha kişiselleştirilmiş hale getirilebileceğini açıklıyor.

Domino Etkisi

Araştırmanın eş-yazarlarından, Abrams Nörogenomik Araştırma Merkezi Direktörü ve Davranışsal Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Dr. David Gate, "Bu çalışma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin tek bir olaydan ibaret olmadığını, motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın içinde TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.yle başlayan ve ardından kan dolaşımı ile omurilikteki zararlı bir bağışıklık yanıtıyla büyüyen domino benzeri bir zincirleme reaksiyon olduğunu ortaya koyuyor" dedi. Çalışmada, bağışıklık hücrelerinin, motor nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur.nın ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin temel belirteçlerinden biri olan TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.nin yaşandığı bölgelerde toplandığı görüldü. Bu inflamatuar modellerin, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin türüne (genetik veya genetik olmayan en yaygın form) ve hastalığın ilerleme hızına göre değişiklik gösterdiği saptandı.

Nöromüsküler Hastalıklar ve Nörobilim Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Dr. Evangelos Kiskinis ise konuya ilişkin şu değerlendirmede bulundu: "Omurilikteki inflamasyonun şiddeti, bir kişinin ne zaman ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. geliştireceğini değil, hastalığın ne kadar hızlı ilerleyeceğini ve hastanın ne kadar süre hayatta kalacağını belirliyor. Eğer bu bağışıklık imzalarını terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. olarak hedef alabilirsek, hastalığın ilerleme hızını yavaşlatabiliriz."

Araştırmacılar, son teknoloji yöntemleri kullanarak hem hayatta olan hem de hayatını kaybetmiş yaklaşık 300 ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastasından (genetik olmayan ve C9orf72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki mutasyonlardan kaynaklanan genetik formlar dahil) ve kontrol grubundan alınan kan ve omurilik örneklerini analiz etti. Dr. Gate, "ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının kanında tespit ettiğimiz bağışıklık hücrelerinin aktif bir inflamasyon sürecinde olduğunu ve omurilikteki motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın bulunduğu bölgede bu inflamatuar yanıtı yöneten genleri belirledik. Bu aktif bağışıklık hücrelerinin ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. patolojisiyle ilişkili olması, bağışıklık sisteminin aslında sürece zarar verdiği yönündeki teorimizi destekliyor. Bağışıklık sistemi patolojiye yanıt veriyor ancak bu yanıt hastalığın daha da kötüleşmesine yol açıyor" ifadelerini kullandı. Bulgular, bağışıklık imzalarını hedef alan tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lerin hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceğini ve gelecekteki tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lerin en yüksek etkinliği sağlamak için spesifik ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. alt tiplerine ve hastalık evrelerine göre uyarlanması gerektiğini gösteriyor.

Gelişmiş Bilimsel Teknikler

Dr. Gate, bu çalışmanın ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. araştırmaları açısından son derece yenilikçi olduğunu vurgulayarak, "Bu çalışma, hastaların dokularında hangi bağışıklık genlerinin nerede aktif olduğunu tam olarak belirlememizi sağlayan teknolojileri kullanarak, bağışıklık sisteminin farklı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. formlarında nasıl davrandığına dair yapılan ilk derinlemesine moleküler değerlendirmedir" dedi. Bilim insanları, hayatta olan 40 ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastasından alınan kan örneklerini analiz etmek için tek hücreli RNA dizileme (single-cell RNA sequencing) teknolojisini kullandı. Hayatını kaybeden 18 katılımcının omurilik dokusunu analiz etmek için ise gen aktivitesinin doku içindeki tam konumunu belirleyen 'uzamsal transkriptomikUzamsal transkriptomikGen aktivitesinin doku içindeki spesifik konumunu belirlemeye yarayan ileri düzey bir moleküler analiz tekniği.' (spatial transcriptomicsSpatial TranscriptomicsHücrelerin doku içindeki konumlarını koruyarak gen ifadelerini haritalandıran ileri düzey bir analiz yöntemi.) tekniğinden yararlandılar. Genetik olmayan ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastaları ile genetik forma sahip olanlar karşılaştırılarak, bağışıklık aktivitesinin ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. türleri ve evreleri arasında nasıl farklılaştığı gözlemlendi. Merkezi sinir sistemiSinir SistemiVücudun içsel ve dışsal uyaranları algılamasını, işlemesini ve bunlara tepki vermesini sağlayan karmaşık biyolojik ağ.ndeki inflamatuar yanıtları daha detaylı incelemek amacıyla, vefat eden 237 ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastasının otopsi örneklerinden elde edilen RNA'lar da analiz edildi.

Hastalığı hızlı ilerleyen kişilerin belirli bağışıklık genlerinde yüksek aktivite görülürken, genetik forma sahip olanlarda farklı bir dizi değişime uğramış bağışıklık geni tespit edildi. Omurilikte, bu aktive olmuş bağışıklık hücrelerinin doğrudan motor nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur.nın yaşandığı ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin karakteristik özelliği olan toksik protein birikimlerinin bulunduğu bölgelerde kümelendiği görüldü. Dr. Gate, "Klinik tablosu daha ağır olan ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarında, vücudun patojenlere veya hasara karşı ilk savunma hattı olarak etkinleşen kompleman sistemi genlerinin daha fazla eksprese edildiğini gördük" dedi.

Araştırmanın Gelecek Adımları

Bağışıklık sistemi ile ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. arasında doğrudan bir bağlantı kurulmasının ardından Dr. Gate, laboratuvarının bir sonraki adımının araştırmayı daha fazla hastayı kapsayacak şekilde genişletmek ve motor devreyi (beyinden omurilik yoluyla kaslara sinyal ileten sinirsel komuta sistemi) daha yakından incelemek olduğunu belirtti. Dr. Gate, "Bir sonraki hedefimiz, bu bağışıklık reaksiyonunun tüm motor devre boyunca -beyinden omuriliğe ve oradan kaslara kadar- tam olarak nasıl yayıldığını haritalandırmaktır. Motor devrenin derinlemesine profilini çıkararak, inflamasyonun hızlı ilerlemeyi nerede ve ne zaman tetiklediğine dair çok daha net bir resim elde edeceğiz. Bu da hastalığı yavaşlatacak ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. alt tiplerinde hayatta kalma süresini uzatacak bağışıklık hedefli tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler geliştirmemize yardımcı olacaktır" dedi. Dr. Kiskinis'in laboratuvarı ise TDP-43 disfonksiyonu (işlev bozukluğu) ile inflamasyon arasında şüphelendikleri nedensel bir ilişki olup olmadığını test etmeye odaklanacak. Dr. Kiskinis, "Sinir hücrelerindeki TDP-43 işlev bozukluğunu inflamatuar reaksiyonlara bağlayan mekanizmanın tam olarak ne olduğunu tanımlamaya çalışıyoruz" diyerek gelecek planlarını aktardı.