Bağışıklık Sistemi Sessizleştiğinde: C9orf72 ALS Bize Ne Öğretiyor

Yıllardır iltihaplanma, ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. hikayesinin merkezi kötü adamlarından biri olmuştur.

Aşırı aktif bağışıklık hücreleri. Kontrolden çıkmış nöroinflamasyonNöroinflamasyonSinir sistemindeki inflamasyon, genellikle beyin ve omurilikteki bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu ile karakterizedir.. Aşırı hızda sıkışmış bir sistem tarafından şiddetlendirilen hasar.

Ancak bazı ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. türlerinde sorun, bağışıklık sisteminin çok gürültülü olması değil de, neredeyse hiç konuşmamasıysa ne olur?

Bu, araştırmasıyla ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'deki, özellikle de ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'nin en yaygın genetik nedeni olan C9orf72 bağlantılı hastalığı olan hastalardaki bağışıklık sistemi işlev bozukluğunu anlama biçimimizi yeniden şekillendiren, Target ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. tarafından finanse edilen araştırmacı Dr. Pegah Masrori liderliğindeki yeni çalışmanın kalbindeki soru.

Ekibinin yakın zamanda Nature Neuroscience'da yayınlanan C9orf72 hexanükleotit tekrarı genişlemelerinin ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'de mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l yanıtı bozduğu başlıklı makalesi, çarpıcı bir sonuç sunuyor: C9 bağlantılı ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır., sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu.'den temelde farklı bir bağışıklık yolu izliyor.

MikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler., Yeniden Değerlendirildi

MikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler., beynin yerleşik bağışıklık hücreleridir. Devriye gezer, kalıntıları temizler, yaralanmaya yanıt verir ve stres altındaki nöronları destekler. Birçok ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. modelinde, hastalık ilerledikçe mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler. aktif veya inflamatuar durumlara geçer.

Ancak Masrori ve meslektaşları, ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. hastalarının omuriliği ve motor korteksinden alınan tek çekirdekli transkriptomları analiz ettiklerinde, beklenmedik bir şey gördüler.

Masrori, "En çarpıcı olan şey, C9orf72 bağlantılı ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'nin bugüne kadar ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. modellerinde tanıTanıBir hastalığın veya durumun belirlenmesi süreci.mlanan klasik inflamatuar mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l durumların hiçbirine uymamasıydı," diye açıkladı. "Aşırı bağışıklık aktivasyonu yerine, koruyucu mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l programları tam olarak devreye sokmada bir başarısızlık gözlemledik."

Başka bir deyişle, C9 mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler. aşırı aktif değildi. Transkripsiyonel olarak körelmiş, metabolik olarak kısıtlanmış ve işlevsel olarak eksikti.

Bu sadece ince bir kayma değildi. Bağışıklık yollarının agresif bir şekilde arttığı sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. ile karşılaştırıldığında, C9 mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler. sıkışmış gibi görünüyordu, hasara yanıt vermek için gereken durumlara geçemiyordu.

Sessiz Bir Yanıtın Bedeli

Bu işlev bozukluğunun merkezinde C9orf72 haplo yetersizliği yer almaktadır. Gen, nöronlardaki toksik tekrar genişlemeleriyle yaygın olarak bilinirken, Masrori'nin çalışması eşit derecede kritik bir şeyi güçlendiriyor: C9orf72, endolizozomal trafik, otofajiOtofajiHücrelerin hasarlı veya işlevsiz bileşenlerini temizlediği hücresel bir süreç. ve bağışıklık reseptör sinyallemesinde temel bir rol oynadığı mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.larda yüksek oranda ifade edilir.

Masrori'nin çalışmasının açıkça ortaya koyduğu şey, bunun neden önemli olduğudur. Ölüm sonrası C9-ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. beyin dokusu üzerinde tek çekirdekli RNA dizilemesi kullanarak, ekibi insan mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.larının içinde diğer hücre türlerine kıyasla neler olduğunu doğrudan inceleyen ilk kişiler arasındaydı. MikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.ların genel C9orf72 RNA'sında bir azalma gösterdiğini ve bunun da haplo yetersizliğine ve temel mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l işlevlerde belirgin bir bozulmaya yol açtığını buldular. Bunlar arasında, kalıntıları ve kümelenmiş proteinleri temizlemekten sorumlu hücresel sistem olan lizozomal aktivitede bozulma ve daha geniş bağışıklık reseptör sinyallemesinde eksiklikler yer alıyordu.

Bu bulguları daha da ileriye taşımak için ekip, zarif bir in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. yaklaşım kullandı: insan C9 nakavt veya tekrar genişlemesi ifade eden mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l öncü hücreleri farelere nakletmek, ardından daha sonra olgun mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.ları izole etmek. Bu kontrollü ortamda bile, C9orf72 seviyeleri düşük kaldı ve bağışıklıkla ilgili genlerin ifadesi azaldı. Birlikte, bu son teknoloji insan ve transplant modelleri, C9orf72 haplo yetersizliğinin mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l yetkinliği temelden tehlikeye attığını ve beynin birincil bağışıklık hücrelerini en çok ihtiyaç duyulduğu anda yetersiz bıraktığını doğruladı.

Masrori, "Haplo yetersizliği sadece bir yolu zayıflatmıyor," dedi, "MikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.ların işlevsel durumlar arasında geçiş yapmasını sağlayan temel altyapıyı istikrarsızlaştırıyor."

Masrori, bu geçişler olmadan mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.ların hasara duyarlı veya fagositoz kimliklerini benimsemede başarısız olduğunu söyledi. Sonuç bağışıklık toksisitesi değil; nöronal kırılganlığın kritik anlarında bağışıklık yokluğu.

Endolizozomal Yollar Neden Önemli?

Masrori'nin veri kümelerindeki en tutarlı sinyallerden biri, endolizozomal ve fagositoz yollarının bozulmasıydı. Bunlar niş hücresel işlevler değildir. Bunlar, mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.ları mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler. yapan şeyin merkezinde yer almaktadır.

Bu yollar, bağışıklık hücrelerinin şunları yapmasını sağlar:

* Protein kümelerini ve ölen hücreleri temizleyin
* Yaşam boyu sinapsları yeniden şekillendirin
* Nöral sağlığı korumak için astrositlerle koordinasyon sağlayın

Masrori, "C9 bağlantılı ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'de, bu yolların bozulması mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.ları işlevsiz bir ara duruma kilitler, ne inflamatuar ne de onarıcı," dedi. "Sürekli dış kalite kontrolüne güvenen nöronlar, kümülatif strese maruz kalır."

Zamanla, bu maruziyet kontrolden çıkmış iltihaplanma kadar zararlı olabilir.

İltihaplanmayı Bir Hedef Olarak Yeniden Düşünmek

Bu çalışmanın tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. için doğrudan etkileri var.

ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. alanı büyük ölçüde iltihaplanmayı baskılanması gereken bir şey olarak ele almıştır. Bu yaklaşım bazı bağlamlarda mantıklıdır. Ancak Masrori'nin bulguları, herkese uyan tek beden stratejisine karşı güçlü bir şekilde tartışıyor.

Masrori, "C9 bağlantılı ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'de amaç, bağışıklık aktivitesini azaltmaktan ziyade mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l yetkinliği geri kazanmak olabilir," diye açıkladı.

Bu, bağışıklık sistemini toptan köreltmek yerine, hücresel durumu düzeltmek, lizozomal işlevi iyileştirmek ve bağışıklık algılamasını geri yüklemek için tasarlanmış tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler anlamına gelir. Ayrıca, tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lerin sadece tanıTanıBir hastalığın veya durumun belirlenmesi süreci.ya değil, altta yatan biyolojiye göre eşleştirildiği hasta tabakalaşması ihtiyacını da güçlendirir.

Tek Hücrelerden Sistemlere

Çalışma ayrıca mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler. ve astrositler arasındaki bozulmuş ligand-reseptör sinyallemesini haritalayarak, bir hücre tipindeki bağışıklık sistemi işlev bozukluğunun tüm glial ekosistem boyunca nasıl yayılabileceğini ortaya koydu.

Astrositler beyinde pasif izleyiciler değildir. Sağlıklı koşullar altında, nörotransmitterleri düzenleyerek, metabolik dengeyi koruyarak ve kan-beyin bariyeriKan-beyin bariyeriBeyni dolaşımdaki toksinlerden ve patojenlerden koruyan, ancak aynı zamanda ilaçların beyne ulaşmasını da engelleyebilen yüksek derecede seçici bir yarı geçirgen sınırdır.ni korumaya yardımcı olarak nöronları desteklerler. Bununla birlikte, ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'de astrositler reaktif hale gelebilir ve halihazırda savunmasız nöronlar üzerinde ek stres oluşturan inflamatuar sinyaller ve toksik faktörler salgıladıkları bir duruma geçebilirler.

Önemli olarak, astrositler izole olarak çalışmazlar. Davranışları, mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.lardan gelen devam eden ipuçları tarafından şekillendirilir. C9orf72 haplo yetersizliğinde olduğu gibi, mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l sinyalleme sessiz veya bozuk olduğunda, astrositler normalde aşırı iltihaplanmayı kısıtlayan sinyalleri alamayabilir. Sonuç, uyumsuz bir geri bildirim döngüsüdür: yetersiz performans gösteren mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler. ve aşırı aktif astrositler nöronal hasarı artırır.

Masrori, "Yukarı akışta mikrogliaMikrogliaMerkezi sinir sisteminde bulunan, bağışıklık sisteminin bir parçası olan ve nöronları koruyan hücreler.l işlevi geri yükleyerek, aşağı akışta astrosit davranışını normalleştirebiliriz," dedi. "Bu, terapötik düşünceyi glial ekosistemleri yeniden yapılandırmaya kaydırır."

Bu sistem düzeyindeki perspektif, Target ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. ekosisteminin desteklemek için inşa edildiği şeydir: genetiği, tek hücreli biyolojiyi, model sistemlerini ve hasta kaynaklı verileri, izole olarak incelendiğinde görünmez kalacak çok hücreli mekanizmaları ortaya çıkarmak için entegre etmek.

Daha Büyük Resim

Masrori'nin çalışması açık bir mesaj veriyor: ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır., tek bir bağışıklık profiline sahip tek bir hastalık değildir.

Bazı hastalarda iltihaplanma aşırı olabilir. Diğerlerinde yetersiz olabilir. Masrori, C9 bağlantılı ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'de bağışıklık hipofonksiyonunun hastalığın ilerlemesinin birincil itici gücü olabileceğini açıkladı.

Temel içgörü: ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. sadece bir nöronal hastalık değildir. Bir bağışıklık ve hücresel ekosistem bozukluğudur. C9orf72 gibi belirli genlerin bu ekosistemi nasıl yeniden şekillendirdiğini anlamak, hedefe yönelik, etkili tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler tasarlamak için esastır. Target ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'nin sürekli desteğiyle, bu tür bir hassas biyoloji bizi hastaların hastalığının gerçekten başladığı yerde, bir zamanlar yaşadığını varsaydığımız yerde değil, onlara uygun tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lere yaklaştırıyor.