Hedefte Bilim: 2026 İkinci Çeyrek Araştırma Odağı

2022 yılında Target ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., Dr. Jonathan Cooper-Knock (Sheffield Üniversitesi), Dr. Michael Snyder (Stanford Üniversitesi) ve konsorsiyum üyeleri Dr. Ophir Shalem (Pennsylvania Üniversitesi) ile Dr. Eran Hornstein'a (Weizmann Enstitüsü), "Makine Öğrenimi ve Optik Havuzlu Taramalarla ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. Genetiğinin Keşfi" başlıklı projeleri için fon sağladı. Konsorsiyumun temel amacı, yüksek verimli profilleme ve makine öğrenimi kullanarak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. risk ve şiddet genlerinin hücresel fenotiplerFenotiplerBir hastalığın farklı klinik sunumları veya alt tipleri, burada ALS'nin başlangıç bölgesine göre (bulbar, üst ekstremite, alt ekstremite) ayrımı.ini haritalamak suretiyle, hücreye özgü genomik işlevleri ve hastalığın genetik sürücülerini belirlemekti. Proje başlamadan önce, Dr. Cooper-Knock ve Dr. Snyder, RefMap adlı makine öğrenimi platformlarını kullanarak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkili yeni aday genleri tespit ederek güçlü bir temel oluşturmuşlardı.

Bu proje kapsamında, Dr. Snyder'ın laboratuvarı, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi.inin bir "multiom" atlasını oluşturmak amacıyla entegre tek hücreli RNA dizileme ve tek hücreli kromatin erişilebilirliğiKromatin ErişilebilirliğiDNA'nın hücre çekirdeği içindeki paketlenme yoğunluğunun, genetik bilginin okunmasına ne kadar izin verdiği. (ATAC-seq) profillemesi gerçekleştirdi. Dr. Snyder tarafından oluşturulan bu multiom veri seti, herhangi bir nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur. için üretilen türünün en büyüğü oldu ve c9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.-ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastaları, sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. (sALS) hastaları ve nörolojik olmayan kontrol bireylerinden alınan dokuları içeriyordu. Multiom veri setinin önemli bir avantajı, konsorsiyuma, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. yanlış lokalizasyonuna bağımlı aktif güçlendiriciler yerine, gen ekspresyonuGen EkspresyonuBir genin bilgisinin işlevsel bir ürün (protein veya RNA) sentezlemek için kullanıldığı süreç. ve açık kromatin dahil olmak üzere tüm gen düzenleyici ağdaki değişiklikleri belirleme yeteneği sağlamasıydı. Dr. Cooper-Knock'un laboratuvarı, multiom verisini analiz ederek bir yörünge analizi gerçekleştirdi ve ardından gen düzenleyici ağlar oluşturarak hücreye özgü risk genlerini tanımladı. Bu multiom veri seti, yeni hücreye özgü terapötik hedefTerapötik HedefBir hastalığın tedavisinde, ilacın etki etmesi için seçilen spesifik bir molekül, gen veya metabolik yolak.leri ortaya çıkarmaya başlamış olup, gelecekte çok daha fazlasını vaat etmektedir.

Dr. Snyder ve Dr. Cooper-Knock tarafından belirlenen 200 aday genin yüksek verimli profillemesi, Dr. Shalem'in laboratuvarında değerlendirildi. Yeni geliştirilen optik havuzlu tarama yöntemleri kullanılarak, aday gen susturmanın (knockdown) TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. yanlış lokalizasyonu ve stres granülü toplanması ve birleşimi üzerindeki etkisi incelendi.

Son olarak, Dr. Hornstein, nöro-hücre biyolojisinden esinlenerek 'NOVA' (Nöronal OrganelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar.lomik Vizyon Atlası) adını verdiği yeni bir bilgisayar görüşü/makine öğrenimi modeli geliştirdi. Bu model, zarla çevrili ve biyomoleküler yoğunlaşmaların yüksek çözünürlüklü görüntülerini nicelendirmek ve bu okumaları TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. yanlış lokalizasyonu ve diğer hastalıkla ilgili fenotipFenotipGenetik yapının ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan gözlemlenebilir klinik özellikler.ik uç noktalarla entegre etmek için tasarlandı. Sonuç olarak, organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar. çapraz konuşma disfonksiyonunu, geleneksel tek uç noktalı taramalarla tespit edilemeyen yeni bir hastalıkla ilgili fenotipFenotipGenetik yapının ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan gözlemlenebilir klinik özellikler. sınıfı olarak algılayabilen, yüksek verimli, çok parametreli derin organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar. fenotipFenotipGenetik yapının ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan gözlemlenebilir klinik özellikler.leme platformu ortaya çıktı. Bu platform, yukarı akış genetik sürücülerini aşağı akış hücresel patolojiye doğrudan bağlama yeteneğine sahiptir.

WDR49+ AstrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. Agregat Yayılımına Aracılık Ediyor

Cooper-Knock'un yörünge analizinden elde edilen erken sonuçlar, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'ye özgü astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.leri, özellikle WDR49 eksprese eden astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.leri ilgi çekici bir hücre tipi olarak işaret etti. WDR49-pozitif astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler daha önce frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. ve TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu. ile ilişkilendirilmiş olsa da, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkileri büyük ölçüde belirsizdi. "ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. primer motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi.inin tek çekirdekli multiomik atlası nöroprotektif WDR49 eksprese eden astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.leri aday gösteriyor" başlıklı BioRxiv ön baskısında, Cooper-Knock ve ekibi, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi.inin entegre tek çekirdekli multiomik analizi yoluyla WDR49+ astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.leri, c9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.-ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu.'de (sALS) hücre dışı TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. agregatlarının yayılmasını önlemek için potansiyel bir nöroprotektif yanıt olarak tanımladı.

Temel Bulgular:

• ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkili kromatin değişiklikleri birden fazla hücre tipinde tespit edildi, ancak astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler stres yanıtı ve inflamatuar imzalarla belirginleşen en önemli transkriptomTranskriptomBir hücre veya dokuda belirli bir zamanda sentezlenen tüm RNA moleküllerinin (mRNA, tRNA, rRNA vb.) tamamı.ik değişiklikleri gösterdi.
• WDR49+ astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler, TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.ne karşı nöroprotektif bir yanıtla ilişkilidir. Örneğin, WDR49 içindeki işlev kaybı mutasyonları nedeniyle WDR49+ astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerin TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.ni kontrol edememesi, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'ye neden olmak için yeterlidir.
• Nöroprotektif rolü destekler nitelikte, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının omurilik dokusundaki WDR49 ekspresyonu hasta sağkalımıyla pozitif korelasyon göstermektedir, bu da onu cazip bir terapötik hedefTerapötik HedefBir hastalığın tedavisinde, ilacın etki etmesi için seçilen spesifik bir molekül, gen veya metabolik yolak. haline getirmektedir.
• WDR49, çekirdekte transkript ekspresyonunu düzenleyen ve DNA hasarına yanıt veren zarsız bir organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar. olan promyelositik lösemi (PML) nükleer cisimcikleriyle SUMOylation'a bağımlı bir şekilde birlikte lokalize olur.
• WDR49 ekspresyonu, hücre dışı veziküllerin (EV'ler) biyogenezi dahil olmak üzere astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler. reaktivitesinin bir belirleyicisidir.

Önerilen Model: WDR49+ astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler normalde, hücre dışı protein agregatlarıProtein AgregatlarıHücre içinde normal yapısı bozularak biriken, çözünmeyen ve sinir hücrelerine zarar veren protein kümeleri.na karşı telafi edici bir salgı yanıtı oluşturarak prion benzeri TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. agregat yayılımını baskılar ve bu kapasitenin kaybı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişii eşiğini düşürür.

Uyarılar: WDR49+ astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler ile hücre dışı TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. arasındaki nedensel ilişkinin daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyduğu ve bu astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerin sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu.'de neden işlevsiz hale geldiğinin hala bilinmediği unutulmamalıdır.