Nörodejenerasyonu Anlamak İçin Hücre İçi İletişimin İncelenmesi

Nature Communications dergisinde yayımlanan çığır açıcı yeni bir çalışma, hücrenin enerji santralleri olan mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.ler ile RNA granülleri arasındaki gizemli iletişim yolunu gün yüzüne çıkardı. Bu keşif, TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin toksik birikiminin, Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. ve Frontotemporal Demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. gibi yıkıcı nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.ların gelişimini nasıl tetiklediğini anlamada bilim dünyasına yepyeni bir kapı aralıyor.

Ken ve Ruth Davee Nöroloji Anabilim Dalı Hareket Bozuklukları Bölümü'nden Dr. Yvette Wong'un kıdemli yazar olarak liderlik ettiği çalışmanın başyazarlığını ise Driskill Yaşam Bilimleri Lisansüstü Programı (DGP) doktora öğrencisi Hannah Ball üstlendi.

Hücrelerin enerji üretim merkezi olan mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.ler, diğer organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar.lerle çift yönlü sinyal ve bilgi alışverişini (çapraz etkileşim) kolaylaştırmak için organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar.ler arası temas noktaları oluşturur. Proteinler ve RNA'dan oluşan, zarsız hücresel yapılar olan RNA granüllerinin bu temas noktalarında nasıl etkileşime girdiği ve hücrelerin besinleri enerjiye dönüştürdüğü süreç olan mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal oksidatif fosforilasyonOksidatif FosforilasyonHücrelerin mitokondri içerisinde oksijen kullanarak besin maddelerinden enerji (ATP) üretmesi süreci. (OXPHOS) ile nasıl bir ilişki içinde olduğu şimdiye kadar tam olarak çözülememişti.

Araştırma ekibi, bu etkileşimleri gerçek zamanlı gözlemlemek amacıyla süper çözünürlüklü canlı hücre mikroskopisi kullandı ve mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal oksidatif fosforilasyonOksidatif FosforilasyonHücrelerin mitokondri içerisinde oksijen kullanarak besin maddelerinden enerji (ATP) üretmesi süreci. koşullarını manipüle etmek için çeşitli ilaçlar uyguladı. Hannah Ball, "TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin hücre içindeki anlık davranışlarını anlamak için hücreleri farklı mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal ilaçlarla tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. ettik" diyerek yöntemi özetledi.

Yapılan incelemelerde, mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal oksidatif fosforilasyonOksidatif FosforilasyonHücrelerin mitokondri içerisinde oksijen kullanarak besin maddelerinden enerji (ATP) üretmesi süreci. (OXPHOS) sırasında üretilen reaktif oksijen türlerinin (ROS), zamanla TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin hücre sitoplazmasındaki RNA granüllerine yönelmesini teşvik ettiği görüldü. Bu sürecin, TDP-43'ün sistein kalıntılarındaki oksidasyonuna bağlı olduğu ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkili mutant TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir. tarafından kesintiye uğratıldığı saptandı.

Sağlıklı hücrelerde TDP-43, RNA işlenmesini düzenlemekle görevlidir. Ancak TDP-43'ün sitoplazmada birikerek toksik kümelere dönüşmesi ve nöronal fonksiyon kaybına yol açması, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD gibi birçok nörodejeneratifNörodejeneratifSinir hücrelerinin ilerleyici kaybı ile karakterize hastalıkları tanımlayan terim. hastalığın en belirgin ortak özelliğidir.

Araştırmacılar, mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal OXPHOS koşulları altında RNA granülü ile mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel. arasındaki temas noktalarının dinamik bir şekilde kurulduğunu keşfetti. Bu temas, RNA granülleri üzerindeki TDP-43'ün, mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel. üzerindeki GADD34GADD34Mitokondri üzerinde bulunan, TDP-43 ile etkileşime girerek RNA granülü-mitokondri temasını kolaylaştıran ve PP1 ile ortaklık kuran bir protein. proteinine bağlanmasıyla gerçekleşiyor; bağın kopması ise TDP-43'ün oksidasyon durumuyla kontrol ediliyor. Dr. Wong, "TDP-43, sadece kendi oksidasyon durumunu değiştirerek bir RNA granülünün mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.ye ne kadar süre bağlı kalacağını bizzat düzenleyebiliyor" diyerek bu hassas mekanizmayı açıklıyor.

Çalışmanın en çarpıcı bulgularından biri de ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkili mutant TDP-43'ün bu düzenleyici yolu bozması ve Protein Fosfataz 1 (PP1) adlı proteinin, TDP-43 içermeyen sitozolik granüllere ayrışmasını (faz ayrışması) tetiklemesi oldu. Dr. Wong, bu keşfin, PP1 ve onun bağlandığı ortak olan GADD34GADD34Mitokondri üzerinde bulunan, TDP-43 ile etkileşime girerek RNA granülü-mitokondri temasını kolaylaştıran ve PP1 ile ortaklık kuran bir protein.'ü hedef alan ancak başarısızlıkla sonuçlanan yakın dönemdeki ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. klinik çalışmalarına ışık tutabileceğini belirtiyor:

"Bu klinik deneylerin başarısız olmasının nedeni, muhtemelen hedef proteinlerin yanlış şekilde modüle edilmesidir. Artık GADD34GADD34Mitokondri üzerinde bulunan, TDP-43 ile etkileşime girerek RNA granülü-mitokondri temasını kolaylaştıran ve PP1 ile ortaklık kuran bir protein. ve PP1 gibi proteinlerin son derece dinamik olduğunu bildiğimize göre, hücre içinde onlara tam olarak ne zaman ve nerede müdahale ettiğimiz büyük önem taşıyor. Aynı proteini hedef alan her ilaç aynı sonucu vermez; bazıları PP1 granüllerinin oluşumunu hızlandırabilir, yavaşlatabilir veya hücre içindeki konumunu ve aktivitesini tamamen farklı şekillerde değiştirebilir."

TDP-43 ile PP1 arasındaki bu yeni keşfedilen dinamik etkileşim, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD gibi hastalıkların mekanizmasını anlamada ve gelecekteki tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. stratejilerini şekillendirmede kritik bir rol oynayacak. Hannah Ball, "Oksidasyonun hem PP1 hem de TDP aktivitesi için kritik olduğunu biliyoruz. Şu anki odak noktamız bu etkileşimi nasıl modüle edeceğimizi bulmak. PP1 granüllerinin işlevi tam olarak nedir? Oluşmaları bizim için yararlı mı yoksa bunu engellemeli miyiz? Gelecekte yanıtlamayı hedeflediğimiz heyecan verici sorular bunlardan bazıları" diyor.

Dr. Wong ise ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD ile bağlantılı TDP-43 mutasyonlarının PP1 granüllerinde yol açtığı bu kusurların diğer organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar.leri nasıl etkilediğini incelemeyi planladıklarını ekliyor: "PP1'in kesişim noktası olduğu başka hücresel yolaklar var mı? Eğer FTD ile ilişkili birden fazla genin PP1 dinamiklerini bozduğunu gösterebilirsek, PP1'i hedeflemek belirli demans türleri için genel bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yöntemi haline gelebilir."

DGP öğrencisi Abby Woods'un da ortak yazar olarak katkı sunduğu bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH/NIGMS) DP2 Yeni Yenilikçi Ödülü (HibeHibeGenellikle araştırma, eğitim veya sosyal projeler gibi belirli bir amacı desteklemek için karşılıksız olarak verilen mali yardım veya fon. No: DP2GM146322) tarafından desteklenmiştir.