ALS İlişkili Nörodejenerasyon İçin CK1δ İnhibitörleri Olarak Riluzol Türevli Benzo[d]tiyazoller

Doktor Özeti: Bu çalışma, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. fosforilasyonFosforilasyonBir proteine fosfat grubu eklenmesi; TDP-43'ün aşırı fosforilasyonu ALS patolojisinin karakteristik bir işaretidir.u ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde rol oynayan bir kinazKinazHücrelerde proteinlere fosfat grupları ekleyerek onların aktivitesini düzenleyen bir enzim sınıfı. olan CK1δ'nin metabolit esinli inhibitörleri olarak riluzolRiluzolALS tedavisinde motor nöron hasarını ve hastalık ilerlemesini yavaşlattığı klinik olarak kanıtlanmış etken madde. Piyasadaki en bilinen orijinal tablet formu Rilutek'tir (Sanofi). Ayrıca sıvı/süspansiyon (Teglutik / Tiglutik) ve ağızda eriyen film (Exservan / Emylif) gibi farklı ticari formları da mevcuttur. türevi benzo[d]tiyazolleri araştırmıştır. RiluzolRiluzolALS tedavisinde motor nöron hasarını ve hastalık ilerlemesini yavaşlattığı klinik olarak kanıtlanmış etken madde. Piyasadaki en bilinen orijinal tablet formu Rilutek'tir (Sanofi). Ayrıca sıvı/süspansiyon (Teglutik / Tiglutik) ve ağızda eriyen film (Exservan / Emylif) gibi farklı ticari formları da mevcuttur.'ün ana hidroksilamin metaboliti, CK1δ inhibisyonunu sürdürmesine rağmen, sınırlı kimyasal stabilite ve nöronal hücrelerde toksisite göstererek hidroksilamin grubunu kritik bir zayıflık olarak tanımlamıştır. Bu fonksiyonelliğin bir hidrazin ile değiştirilmesi, daha güçlü ve işlenebilir bir CK1δ inhibitör serisine yol açmıştır. Yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları, hidrazin kısmının hidroksilamin muadillerine göre daha geniş sübstitüsyonlara izin verdiğini, dallı alkil ve benzil gruplarının en dengeli profilleri verdiğini ortaya koymuştur. Yerleştirme (dockingDockingBir molekülün (ligand) bir hedef proteine bağlanma şeklini ve afinitesini tahmin etmek için kullanılan hesaplamalı bir yöntem.) ve moleküler dinamik çalışmaları, iyileşmenin menteşe bölgesindeki Gly86 ile ek bir hidrojen bağına bağlanabileceğini düşündürmüştür. En iyi türev, submikromolar CK1δ inhibisyonunu pasif kan-beyin bariyeri geçirgenliği, kısa süreli hücresel tolerans, ATP rekabetçi inhibisyonu, doğrudan hedef etkileşimi ve GSK3βGSK3βVAPB-PTPIP51 bağlanmasının bilinen bir negatif düzenleyicisi olan bir kinaz enzimi. üzerinde ön seçicilik ile birleştirmiştir. Bu bileşik, bir oksidatif stres modelinde nöroprotektif sonuç vermese de, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de CK1δ biyolojisini incelemek için odaklanmış bir benzo[d]tiyazol platformunun önünü açmaktadır.

Önemli Bulgular: RiluzolRiluzolALS tedavisinde motor nöron hasarını ve hastalık ilerlemesini yavaşlattığı klinik olarak kanıtlanmış etken madde. Piyasadaki en bilinen orijinal tablet formu Rilutek'tir (Sanofi). Ayrıca sıvı/süspansiyon (Teglutik / Tiglutik) ve ağızda eriyen film (Exservan / Emylif) gibi farklı ticari formları da mevcuttur.'ün hidroksilamin metaboliti bir CK1δ inhibitörüdür ancak stabilite ve toksisite sorunları taşımaktadır. Hidroksilaminin hidrazin ile değiştirilmesi, daha güçlü ve işlenebilir yeni bir CK1δ inhibitör serisi oluşturmuştur. En iyi bileşik, iyi ilaç benzeri özellikler (kan-beyin bariyeri geçirgenliği, hücresel tolerans, hedef etkileşimi) göstermiş ancak bir oksidatif stres modelinde nöroprotektif etki sağlamamıştır. Bu çalışma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de CK1δ biyolojisinin daha fazla araştırılması için yeni bir kimyasal platform (benzo[d]tiyazol) sunmaktadır.