Bütünleştirici Sinaptozom Çoklu-Omiği, Frontotemporal Demansta Bozulmuş Sinaps Organizasyonunu ve Lokalize Kriptik Transkriptleri Ortaya Koyuyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, Frontotemporal Demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. ve Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. ile ilişkili C9orf72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki heksanükleotit tekrar genişlemesinin (HRE) neden olduğu sinaptik disfonksiyonSinaptik DisfonksiyonNöronlar arasındaki iletişim noktaları olan sinapsların işlevini yerine getirememesi, sinirsel iletimin bozulması.un moleküler mekanizmalarını araştırmıştır. PostmortemPostmortemÖlüm sonrası; bir organizmanın ölümünden sonra gerçekleştirilen tıbbi inceleme veya işlemler. frontal korteks sinaptozomlarından ve hastadan türetilmiş indüklenmiş pluripotent kök hücrePluripotent kök hücreVücuttaki hemen hemen tüm hücre tiplerine dönüşebilme yeteneğine sahip olan öncül hücre türü. (iPSC) kaynaklı kortikal nöronlardan elde edilen entegre multi-omikMulti-omikGenomik, metabolomik ve proteomik gibi farklı biyolojik veri setlerinin birleştirilerek kapsamlı bir analiz yapılması yöntemi. profilleme kullanılmıştır. Frontal korteks sinaptozomlarının proteomik analizProteomik AnalizBir hücre, doku veya organizmadaki tüm proteinlerin (proteom) yapısını, işlevini ve ekspresyon düzeylerini sistematik olarak inceleyen biyokimyasal yöntem.i, sinaptik vezikül taşınımı ve sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları. organizasyonunu düzenleyen yollarda zenginleşmiş 1.324 farklı bol protein tespit ederken, sinaptozomal RNA dizilemesi 2.835 farklı eksprese protein kodlayan geni ortaya koymuştur. C9-FTD iPSC-kortikal nöronları, eksitatör ve inhibitör postsinaptik belirteçlerde azalma ve nöronal ağ aktivitesinde ilerleyici bozulma göstermiştir. iPSC kaynaklı sinaptozomlar, hasta beyninde gözlemlenen temel moleküler yolları tekrarlayarak sinaptik sinyal yollarının yakınsak disregülasyonDisregülasyonBir biyolojik sistemin veya mekanizmanın normal işleyişinin bozulması, düzenlenememesi durumu.unu ortaya koymuştur. Protein ve RNA değişiklikleri arasındaki farklılıklar, hastalıklı sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları.larda RNA ve protein bolluğunu birbirine bağlayan düzenleyici süreçlerin bozulmasıyla tutarlıdır. TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. fonksiyon kaybı patolojisiyle uyumlu olarak, C9-FTD frontal korteks kaynaklı sinaptozomlarda kriptik ekson (CE) içeren transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi. (UNC13AUNC13ANörotransmitter salınımında ve sinaptik vezikül döngüsünde rol oynayan, ALS ve frontotemporal demans (FTD) patogenezinde TDP-43 proteinopatisi ile ilişkili genetik bir modifikatör. ve STMN2STMN2TDP-43 disfonksiyonu sonucu ekspresyonu bozulan ve aksonal dejenerasyona katkıda bulunan kilit bir nöronal gen. dahil) tanımlanmış, bu da anormal şekilde eklenmiş RNA'ların sinaptik kompartmanlara lokalize olduğunu göstermiştir. Bu bulgular, C9-FTD model sistemlerinde sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları. kırılganlığının altında yatan yakınsak moleküler yolları tanımlamakta ve CE içeren transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi.in sinaptik lokalizasyonunu TDP-43 proteinopatisiTDP-43 ProteinopatisiALS hastalarının büyük çoğunluğunda görülen, TDP-43 proteininin hücre çekirdeğinden sitoplazmaya yer değiştirerek anormal kümeler oluşturması durumu.nin daha önce bilinmeyen bir özelliği olarak belirlemektedir.

Önemli Bulgular: C9-FTD'de sinaptik disfonksiyonSinaptik DisfonksiyonNöronlar arasındaki iletişim noktaları olan sinapsların işlevini yerine getirememesi, sinirsel iletimin bozulması., hem yapısal hem de fonksiyonel düzeyde belirgin moleküler değişikliklerle karakterizedir. Multi-omik analizMulti-omik analizFizyolojik, radyomik, metabolomik ve genomik gibi farklı biyolojik veri türlerinin entegre bir şekilde analiz edilmesi.ler, C9-FTD sinaptozomlarında protein ve RNA bolluğunda önemli ve farklılaşan değişiklikler olduğunu ortaya koymaktadır. Protein ve RNA değişiklikleri arasındaki uyumsuzluk, hastalıklı sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları.larda RNA ve protein bolluğunu birbirine bağlayan düzenleyici süreçlerin bozulduğuna işaret etmektedir. Kriptik ekson (CE) içeren transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi.in sinaptik kompartmanlara lokalizasyonu, TDP-43 proteinopatisiTDP-43 ProteinopatisiALS hastalarının büyük çoğunluğunda görülen, TDP-43 proteininin hücre çekirdeğinden sitoplazmaya yer değiştirerek anormal kümeler oluşturması durumu.nin daha önce bilinmeyen bir özelliğidir ve anormal RNA işlenmesinin sinaptik patolojiye katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. iPSC kaynaklı nöronal modeller, hasta beynindeki temel moleküler yolları başarıyla taklit ederek C9-FTD'nin sinaptik patolojisini incelemek için değerli bir platform sunmaktadır.