Büyük Nörodejeneratif Bozuklukların Paylaştığı TOP1 Aracılı Nöral Genomik Hasarın Tekrarlayan Kalıpları

Doktor Özeti: Bu çalışma, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. ve tauTauSinir hücrelerinin iç yapısını stabilize eden ancak Alzheimer gibi hastalıklarda yumaklar oluşturarak hücre hasarına yol açan bir protein. proteinopatiProteinopatiBelirli proteinlerin hatalı katlanması, kümelenmesi veya birikmesi sonucu ortaya çıkan hastalıklar grubu.lerini temsil eden nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.lar olan C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. FTD ve Alzheimer hastalığında (AD) nöronal ölümün arkasındaki mekanizmaları araştırmaktadır. 469 nöronun tek hücreli tüm genom dizilemesi, her üç hastalıkta da somatik tek nükleotid varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.larında (sSNV) ve insersiyon/delesyonlarda (sIndel) artış olduğunu ortaya koymuştur. Mutasyonel imza analizi, oksidatif hasarla uyumlu bir sSNV imzası ve kontrol nöronlarının yalnızca %2'sine kıyasla ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. nöronlarının %22'sini, FTD nöronlarının %76'sını ve AD nöronlarının %61'ini etkileyen bir sIndel süreci tanımlamıştır. Bu süreç, topoisomeraz 1 (TOP1) aracılı mutajenez ile ilişkili olan ID4 imzasına benzerlik göstermektedir. RADAR analizleri artmış TOP1-DNA kovalent komplekslerini doğrulamış, dupleks dizileme ise artan sIndel'leri teyit ederek tek zincirli olayların olası öncü lezyonlar olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, TOP1 ilişkili sIndel mutajenezi ve genom kararsızlığı, hem TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. hem de tauTauSinir hücrelerinin iç yapısını stabilize eden ancak Alzheimer gibi hastalıklarda yumaklar oluşturarak hücre hasarına yol açan bir protein. nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.unda ortak bir patojenik mekanizma olarak öne çıkmaktadır.

Önemli Bulgular: C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. FTD ve Alzheimer hastalarının nöronlarında somatik tek nükleotid varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ları (sSNV) ve insersiyon/delesyonlar (sIndel) artış göstermektedir. Tanımlanan sIndel süreci kontrol nöronlarının sadece %2'sini etkilerken, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. nöronlarının %22'sini, FTD nöronlarının %76'sını ve Alzheimer nöronlarının %61'ini etkilemektedir. Söz konusu DNA hasarı süreci, topoisomeraz 1 (TOP1) aracılı mutajenez ile ilişkili olan ID4 imzasına benzerlik göstermektedir. RADAR analizleri, bu hastalıklarda TOP1-DNA kovalent komplekslerinin arttığını doğrulamıştır. TOP1 ilişkili sIndel mutajenezi ve genom kararsızlığı, hem TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. hem de tauTauSinir hücrelerinin iç yapısını stabilize eden ancak Alzheimer gibi hastalıklarda yumaklar oluşturarak hücre hasarına yol açan bir protein. nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.unda paylaşılan ortak bir mekanizmadır.