C9orf72RE İlişkili Hastalıklar İçin Yaşa Dayalı Risk Tahminleri: Teorik Gelişmeler ve Genetik Danışmanlık İçin Sağladığı Katkı

Doktor Özeti: Bu çalışma, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) veya frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. için en yaygın genetik neden olan C9orf72 hekzanükleotid tekrar genişlemesi (C9orf72RE)C9orf72 hekzanükleotid tekrar genişlemesi (C9orf72RE)Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) veya frontotemporal demans (FTD) için en yaygın genetik neden olan bir genetik mutasyon. ile ilişkili genetik danışmanlıkGenetik DanışmanlıkGenetik hastalık riski taşıyan bireylere veya ailelere genetik testler, risk değerlendirmesi ve yönetim seçenekleri hakkında bilgi sağlayan süreçtir.ta risk tahminlerini iyileştirmeyi hedeflemektedir. Geleneksel olarak mutasyon taşıyıcılarının çocuklarına verilen %50'lik Mendelyen riskin, hastalığın yaşa bağlı penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı.ını (hastalık başlangıcının yaklaşık 58 yaş civarında tek modlu dağılımı) göz ardı ettiğini belirtmektedir. Araştırmacılar, asemptomatik akrabalar (çocuklar/kardeşler ve torunlar/yeğenler) için mutasyonu taşıma olasılığını ve belirli bir zaman dilimi içinde ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD geliştirme olasılığını yaşlarına göre hesaplamak için Bayesyen bir yaklaşım geliştirmişlerdir. Yayınlanmış yaşa bağlı penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı. verilerini kullanarak bu olasılıkları hesaplamış ve çevrimiçi bir simülatör oluşturmuşlardır. Elde edilen koşullu olasılıkların Mendelyen değerlerden önemli ölçüde farklı olabileceği vurgulanmaktadır; örneğin, taşıyıcı bir ebeveynin 70 yaşındaki asemptomatik çocuğunun taşıyıcı olma riskinin yaklaşık %6 olduğu belirtilmiştir. Torunlar için ise hem kendi yaşları hem de ebeveynlerinin yaşları dikkate alındığında, sadece kendi yaşları dikkate alındığında elde edilen değerlerden çok daha düşük riskler ortaya çıkmaktadır. Bu rafine edilmiş tahminlerin ve simülatörün, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.RE mutasyonu ile ilişkili ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD'den etkilenen aileler için genetik danışmanlıkGenetik DanışmanlıkGenetik hastalık riski taşıyan bireylere veya ailelere genetik testler, risk değerlendirmesi ve yönetim seçenekleri hakkında bilgi sağlayan süreçtir.ta değerli araçlar olabileceği sonucuna varılmıştır. Ayrıca, çalışmada kullanılan formüllerin yaşa bağlı penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı.a sahip diğer otozomal dominant mutasyonlarOtozomal dominant mutasyonlarBu çalışmada geliştirilen risk hesaplama formüllerinin, yaşa bağlı penetransa sahip diğer hastalıklar için de kullanılabileceği belirtilen genetik mutasyon türü.ın neden olduğu hastalıklar için de risk tahminlerini hesaplamak amacıyla kullanılabileceği öne sürülmektedir.

Önemli Bulgular: C9orf72 hekzanükleotid tekrar genişlemesi (C9orf72RE)C9orf72 hekzanükleotid tekrar genişlemesi (C9orf72RE)Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) veya frontotemporal demans (FTD) için en yaygın genetik neden olan bir genetik mutasyon., ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD'nin en yaygın genetik nedenidir. Geleneksel %50'lik Mendelyen risk tahmini, yaşa bağlı penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı.ı dikkate almadığı için yetersizdir. Yeni bir Bayesyen yaklaşımBayesyen yaklaşımBu çalışmada asemptomatik akrabalar için mutasyon taşıma ve hastalık geliştirme olasılıklarını hesaplamak için kullanılan istatistiksel bir yöntem., asemptomatik akrabalar için yaşa dayalı, daha doğru mutasyon taşıyıcılığı ve hastalık geliştirme olasılıkları sunar. Örneğin, 70 yaşındaki asemptomatik bir taşıyıcı çocuğunun taşıyıcılık riski %50 yerine yaklaşık %6'dır. Geliştirilen rafine edilmiş risk tahminleri ve çevrimiçi simülatör, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.RE mutasyonu ile ilişkili ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD aileleri için genetik danışmanlıkGenetik DanışmanlıkGenetik hastalık riski taşıyan bireylere veya ailelere genetik testler, risk değerlendirmesi ve yönetim seçenekleri hakkında bilgi sağlayan süreçtir.ta değerli araçlardır. Çalışmada kullanılan formüller, yaşa bağlı penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı.a sahip diğer otozomal dominant mutasyonlarOtozomal dominant mutasyonlarBu çalışmada geliştirilen risk hesaplama formüllerinin, yaşa bağlı penetransa sahip diğer hastalıklar için de kullanılabileceği belirtilen genetik mutasyon türü.ın neden olduğu hastalıklar için de risk tahminlerinde kullanılabilir.