C9orf72:SMCR8:WDR41 Kompleksleri ile ARF1 Etkileşimini Hedef Alan Küçük Moleküller ALS/FTD ile İlişkilendirilen Aşırı Aktivasyonu Bastırıyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde rol oynayan ARF1-GAP düzensizliğini hedeflemek amacıyla ARF1-CSW (C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.:SMCR8:WDR41) etkileşimini modüle eden ilk küçük molekülün keşfini bildirmektedir. Hem sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. hem de mutasyonlu ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının insan motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi.inde bir ARF-GAP olan tirozin-fosforillenmiş (Tyr-782) ASAP1 (AMAP1, DDEF1 veya Centaurin β4 olarak da bilinir) düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Bilgisayar destekli rasyonel ilaç tasarımı ve yüksek verimli tarama yöntemleriyle, ARF1-CSW modülatörü olarak MCULE-5095997944 (SCC944) tanımlanmıştır. SCC944, doğrudan ARF1'e bağlanarak ARF1 aktivasyonu üzerine GTP'ye bağlı ARF1 seviyelerini azaltmaktadır. Ayrıca SCC944; Golgi aygıtı, mikrotübülMikrotübülHücre iskeletini oluşturan, hücre içi taşımacılıkta ray görevi gören ve hücreye şeklini veren tüp benzeri protein yapıları.ler ve mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel. dahil olmak üzere organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar. organizasyonunda brefeldin ABrefeldin AGolgi aygıtının dağılmasına yol açan ve protein taşınmasını engelleyen, bilinen bir ARF1 inhibitörü bileşik. benzeri ARF1'e bağımlı değişiklikler göstermiş, ancak brefeldin ABrefeldin AGolgi aygıtının dağılmasına yol açan ve protein taşınmasını engelleyen, bilinen bir ARF1 inhibitörü bileşik. mekanizmasından farklı bir protein taşıma paterni sergilemiştir. Bu bulgular, ARF1 modülasyonunun ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD için potansiyel bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yaklaşımı olduğunu desteklemektedir.

Önemli Bulgular: C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., SMCR8 ve WDR41 proteinleri (CSW kompleksi), ARF1 ve RAB küçük GTPazGTPazGTP molekülünü hidrolize ederek hücre içi sinyal iletimini ve vezikül trafiğini düzenleyen enzim grubu.'larını düzenleyen bir GTPazGTPazGTP molekülünü hidrolize ederek hücre içi sinyal iletimini ve vezikül trafiğini düzenleyen enzim grubu. aktive edici protein (GAP) olarak işlev görür. Hem sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. hem de mutasyonlu ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi.inde tirozin-fosforillenmiş (Tyr-782) ASAP1 (bir ARF-GAP) seviyelerinin arttığı gösterilmiştir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımıyla keşfedilen SCC944 (MCULE-5095997944), ARF1-CSW etkileşimini hedefleyen ilk küçük moleküldür. SCC944, doğrudan ARF1'e bağlanarak aktifleşme sırasında GTP'ye bağlı ARF1 seviyelerini düşürür ve brefeldin ABrefeldin AGolgi aygıtının dağılmasına yol açan ve protein taşınmasını engelleyen, bilinen bir ARF1 inhibitörü bileşik.'dan farklı bir protein taşıma paterni ile organelOrganelHücre içinde belirli yaşamsal işlevleri yerine getiren, mitokondri gibi özelleşmiş yapılar. organizasyonunu değiştirir.