Charlevoix-Saguenay Otozomal Resesif Spastik Ataksisinde Sitoplazmik TDP-43 Birikimi

Doktor Özeti: Bu çalışma, nadir, erken başlangıçlı bir nörodejeneratif bozuklukNörodejeneratif BozuklukMerkezi sinir sistemindeki nöronların yapısının veya işlevinin zamanla bozulması ve hücre ölümüyle karakterize edilen hastalık grubu. olan Charlevoix-Saguenay Otozomal ResesifOtozomal resesifHastalığın ortaya çıkması için genin her iki kopyasında da kusurlu genin bulunması gereken kalıtım şekli. SpastikSpastikKaslarda sertlik ve istemsiz kasılmalarla karakterize. AtaksiAtaksiBeyincik veya ilgili sinir yollarındaki hasar nedeniyle oluşan, denge ve koordinasyon kaybıyla karakterize bir durum.si (ARSACS) hastalarında patolojik TAR DNADNACanlıların genetik bilgisini taşıyan ve kalıtımı sağlayan nükleik asittir.-bağlayıcı protein 43 (TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.) birikiminin ilk nöropatolojikNöropatolojikSinir sistemi hastalıklarının doku ve hücre düzeyinde meydana getirdiği yapısal ve işlevsel bozukluklarla ilgili. kanıtını sunmaktadır. ARSACS, SACS genindeki biallelik mutasyonlardan kaynaklanır ve ilerleyici serebellar ataksiAtaksiBeyincik veya ilgili sinir yollarındaki hasar nedeniyle oluşan, denge ve koordinasyon kaybıyla karakterize bir durum., spastisite ve periferik nöropatiPeriferik NöropatiBeyin ve omurilik dışındaki çevresel sinir sisteminin hasar görmesiyle ortaya çıkan; uyuşma, karıncalanma, ağrı ve kas zayıflığına neden olan tıbbi durum. ile karakterizedir. Genetik olarak doğrulanmış bir ARSACS hastasının (Quebec kurucu mutasyonu için homozigot) beyin dokusu üzerinde immünohistokimya, immünofloresans ve biyokimyasal fraksiyonlama yöntemleri kullanılarak yapılan analizlerde, prefrontal korteksPrefrontal KorteksBeynin ön kısmında yer alan, planlama, karar verme ve sosyal davranış gibi üst düzey bilişsel işlevlerden sorumlu bölge., motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi. ve serebellumdaki nöronlarda sitoplazmik fosforile nokta benzeri TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. (pTDP-43) agregatları ve azalmış nükleer lokalizasyon gözlenmiştir. Biyokimyasal fraksiyonlama, ARSACS dokusunda deterjan-çözünmez TDP-43 türleriTDP-43 türleriALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal birikimler ve yanlış katlanmalar gösteren, RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein olan 'TAR DNA bağlayıcı protein 43'ün farklı formlarıdır.ni de ortaya koymuştur. Ek patolojik özellikler arasında artmış nörofilament birikimi, vakuol benzeri nöronal değişiklikler, Purkinje hücre kaybı ve p62-pozitif sitoplazmik inklüzyonlar bulunmaktadır. İkinci bir ARSACS vakasında da benzer nokta benzeri sitoplazmik pTDP-43 agregatları saptanmıştır. Hasta, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) ile ilişkili klinik veya histopatolojik belirtiler göstermemesine rağmen, ARSACS'ta gözlenen atipik pTDP-43 agregatlarının, hastalığın tanımlayıcı bir özelliği olmaktan ziyade, TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.nin nadir, ikincil, erken evre veya potansiyel olarak az tanınan bir tezahürünü temsil edebileceği düşünülmektedir. Bu bozuklukta TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. anormalliklerinin prevalansPrevalansBelirli bir hastalık veya durumun, belirli bir popülasyonda belirli bir andaki görülme sıklığı.ını ve mekanistik temelini belirlemek için ek hastalar ve deneysel ARSACS modelleri üzerinde daha fazla çalışma gereklidir.

Önemli Bulgular: ARSACS'ta patolojik TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. birikiminin ilk nöropatolojikNöropatolojikSinir sistemi hastalıklarının doku ve hücre düzeyinde meydana getirdiği yapısal ve işlevsel bozukluklarla ilgili. kanıtı sunulmuştur. Prefrontal korteksPrefrontal KorteksBeynin ön kısmında yer alan, planlama, karar verme ve sosyal davranış gibi üst düzey bilişsel işlevlerden sorumlu bölge., motor korteksmotor korteksBeynin istemli hareketleri kontrol eden bölgesi. ve serebellum nöronlarında sitoplazmik fosforile nokta benzeri TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. (pTDP-43) agregatları ve azalmış nükleer lokalizasyon gözlenmiştir. Hasta, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) ile ilişkili klinik veya histopatolojik belirtiler göstermemiştir. ARSACS'ta gözlenen atipik pTDP-43 agregatları, TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.nin nadir, ikincil, erken evre veya potansiyel olarak az tanınan bir tezahürünü temsil edebilir, ancak hastalığın tanımlayıcı bir özelliği değildir. TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. anormalliklerinin prevalansPrevalansBelirli bir hastalık veya durumun, belirli bir popülasyonda belirli bir andaki görülme sıklığı.ını ve mekanistik temelini belirlemek için ek hastalar ve deneysel modeller üzerinde daha fazla çalışma gereklidir.