CHCHD10 R15L Ailesinde Amyotrofik Lateral Sklerozun Klinik ve Biyokimyasal Karakterizasyonu

Doktor Özeti:
Bu çalışma, CHCHD10 genindeki p.R15L missens mutasyonunun neden olduğu ailesel ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. (fALS) vakalarını klinik, nöropatolojik ve biyokimyasal olarak kapsamlı bir şekilde incelemektedir. Yedi nesillik geniş bir soyağacından beş etkilenen ve dokuz etkilenmeyen birey üzerinde yapılan kesitsel bir çalışma ile, bu mutasyonun yüksek (%68-81) fakat eksik bir penetrans gösterdiği saptanmıştır. Hastalık alelinin klonlanmasıyla, ailedeki hastalık haplotipi belirlenmiştir. Bu haplotipin, daha önce bildirilen bir p.R15L mutasyonu taşıyıcısının haplotipinden farklı olması, varyantın mutasyonel bir sıcak nokta olduğunu göstermektedir. Klinik sunum, tüm etkilenen bireylerin nadir bir ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. varyantı olan 'Sarkık Kol Sendromu' (Flail Arm Syndrome (FAS); ayrıca brakiyal amyotrofik dipleji veya Vulpian-Bernhardt Sendromu olarak da bilinir) ile başvurması nedeniyle oldukça stereotiptiktir ve servikal omuriliğin daha fazla etkilendiğini düşündürmektedir. Nöropatoloji, servikal omurilikte lomber omuriliğe kıyasla önemli ölçüde artmış CHCHD10 protein agregasyonu ve nöron kaybı (TDP-43TDP-43TAR DNA-bağlayıcı protein 43. RNA bağlayan bir protein olup, ALS ve frontotemporal lobar dejenerasyon gibi nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir. patolojisi olmaksızın) göstermiştir. Bu FAS fenotipi, basit bir parmak tıklama görevi ile yakalanabilmektedir, bu da bu görevin potansiyel bir klinik biyobelirteçBiyobelirteçNormal bir biyolojik süreç, patojenik bir süreç veya bir farmakolojik müdahaleye yanıtın bir göstergesi olarak objektif olarak ölçülen ve değerlendirilen bir özelliktir. olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, 12 mutasyon taşıyıcısından elde edilen fibroblast hücre hatları, izojenik iPSC hücreleri ve bir knockin fare modeli aracılığıyla, R15L varyantına sahip CHCHD10'un kararlı bir şekilde eksprese edildiği ve daha önceki raporların aksine, hem kültürlenmiş hücrelerde hem de in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. olarak önemli işlevini koruduğu belirlenmiştir. Aksine, işlev kaybı (Loss-of-Function (LoF)) varyantları popülasyonda daha yaygındır ancak UK Biobank'ta yüksek penetranslı bir ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. formuyla ilişkili değildir (kontrollerde 31; vakalarda 0). Bu, işlev kaybına karşı ve CHCHD10'daki miyopatiye neden olan varyantlara (p.G58R ve p.S59L) benzer şekilde, toksik işlev kazanımı mekanizmasını desteklemektedir. Son olarak, varyant taşıyıcılarının BOS'unun proteomik analizi yoluyla, CHCHD10 protein seviyelerinin mutasyon taşıyıcılarında yaklaşık 4 kat arttığı ve etkilenen ve etkilenmeyen bireylerin iki nörofilamentin (nörofilament hafif zinciri (NfL)Nörofilament Hafif Zinciri (NfL)Sinir hasarının bir biyobelirteci olarak kullanılan, nöronların yapısal bir proteinidir. Plazma NfL seviyeleri ALS'de yükselir. ve Periferin (PRPH)) yükselmesiyle ayırt edildiği belirlenmiştir. Bu bulgular, olası hastalık mekanizmasını belirleyerek ve hedef etkileşimi ve tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yanıtı için klinik ve sıvı biyobelirteçBiyobelirteçNormal bir biyolojik süreç, patojenik bir süreç veya bir farmakolojik müdahaleye yanıtın bir göstergesi olarak objektif olarak ölçülen ve değerlendirilen bir özelliktir.leri tanıTanıBir hastalığın veya durumun belirlenmesi süreci.mlayarak, yıkıcı bir fALS formuna yönelik gen odaklı tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. için zemin hazırlamaktadır.

Önemli Bulgular:
CHCHD10 genindeki p.R15L mutasyonu, ailesel ALSALSAmyotrofik Lateral Skleroz, motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.'nin (fALS) nadir bir varyantı olan Sarkık Kol Sendromu (FAS) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.
Bu mutasyon, genin işlevini tamamen ortadan kaldırmak yerine, 'toksik işlev kazanımı' yoluyla hastalığa neden olabilir, bu da tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yaklaşımları için önemlidir.
Nörofilament hafif zinciri (NfL)Nörofilament Hafif Zinciri (NfL)Sinir hasarının bir biyobelirteci olarak kullanılan, nöronların yapısal bir proteinidir. Plazma NfL seviyeleri ALS'de yükselir. ve Periferin (PRPH) gibi beyin omurilik sıvısındaki (BOS) proteinler, bu mutasyonu taşıyan kişilerde hastalığın ilerlemesini takip etmek için potansiyel biyobelirteçBiyobelirteçNormal bir biyolojik süreç, patojenik bir süreç veya bir farmakolojik müdahaleye yanıtın bir göstergesi olarak objektif olarak ölçülen ve değerlendirilen bir özelliktir.ler olabilir.