Drosophila C9orf72 Nörodejenerasyon Modelinde Glial Hücre Toksisitesi

Doktor Özeti: Bu çalışma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD'nin en yaygın genetik nedeni olan C9orf72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki genişlemiş G4C2 tekrarının glial hücreler üzerindeki toksik etkilerini Drosophila modelinde sistematik olarak incelemiştir. Daha önce nöronlar üzerindeki etkileri bilinen bu tekrarın bileşenlerinin (DPR'ler, RNA tekrarları ve G4C2 tekrarının kendisi) glial hücrelerde de toksisiteye neden olduğu bulunmuştur. Özellikle GR dipeptit tekrarı ve hem DPR'leri hem de RNA tekrarlarını üreten G4C2 transgeninin glia'da en yüksek toksisiteyi gösterdiği tespit edilmiştir; bu durum nöronlardaki en toksik faktör olan GR ile benzerlik göstermektedir. GR ve G4C2 transgenlerinin, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. hastalarında sıkça görülen TDP-43 disfonksiyonuTDP-43 DisfonksiyonuALS ve FTD hastalarının çoğunda görülen, TDP-43 proteininin anormal birikimi veya işlev bozukluğudur.nun bir belirtisi olan endojen retrovirüs (ERV)Endojen Retrovirüs (ERV)Genomumuzda bulunan, viral kökenli DNA dizileridir; bazı durumlarda aktive olarak hücresel strese veya hastalığa katkıda bulunabilirler. mdg4'ün aktivasyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Glial hücrelerde GR veya G4C2 ekspresyonunun glial hücreler için toksik olduğu, ancak yakındaki nöronlarda kayba yol açmadığı belirlenmiştir. Glia içindeki apoptotik sinyalleşmenin (p35 kaspaz inhibitörü ile) engellenmesinin yaşam süresi üzerindeki olumsuz etkileri daha da kötüleştirdiği, proapoptotik reaper geni ile bu glia'ların ablasyonunun ise bu etkileri kısmen iyileştirdiği gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin toksik bileşenlerinin glia'da ekspresyonunun yaşam süresi üzerinde zararlı etkilere yol açtığını, ancak potansiyel olarak TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD modellerinde görülenlerden farklı mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Önemli Bulgular: C9orf72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki toksik bileşenler (özellikle GR dipeptit tekrarı ve G4C2 tekrarı) glial hücreler için de doğrudan toksiktir. Glial hücrelerdeki GR ve G4C2 ekspresyonu, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. hastalarında görülen TDP-43 disfonksiyonuTDP-43 DisfonksiyonuALS ve FTD hastalarının çoğunda görülen, TDP-43 proteininin anormal birikimi veya işlev bozukluğudur.yla ilişkili olan endojen retrovirüs (ERV)Endojen Retrovirüs (ERV)Genomumuzda bulunan, viral kökenli DNA dizileridir; bazı durumlarda aktive olarak hücresel strese veya hastalığa katkıda bulunabilirler. mdg4'ü aktive eder. Bu modelde glial toksisite, yakındaki nöronlarda doğrudan kayba neden olmamaktadır, bu da farklı patojenik mekanizmaPatojenik mekanizmaBir hastalığın ortaya çıkmasına, gelişmesine ve ilerlemesine neden olan biyolojik süreçler.ların varlığını düşündürmektedir. Glial hücrelerdeki apoptozApoptozHücrenin genetik olarak programlanmış bir şekilde kendi kendini yok etmesi; ALS'de motor nöron kaybının ana mekanizmalarından biridir.un (hücre ölümü) engellenmesi yaşam süresi üzerindeki olumsuz etkileri kötüleştirirken, bu hücrelerin ablasyonu etkileri kısmen iyileştirmektedir; bu da glial hücre sağlığının karmaşık bir rol oynadığını gösterir. Glial hücrelerdeki C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. toksik bileşenlerinin ekspresyonu, yaşam süresi üzerinde zararlı etkilere yol açar.