Entegre Stres Yanıtı ve Ataxin-2 Hedeflenmesiyle C9orf72-İlişkili ALS’de Nörodejenerasyonun Azaltılması

Doktor Özeti: Bu çalışma, C9orf72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki heksanükleotid tekrar artışının yol açtığı FTD ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde poly(GR) dipeptid tekrar proteinlerinin (DPR) rolünü incelemektedir. Drosophila modelleri kullanılarak yapılan araştırmada, poly(GR)'nin eIF2α fosforilasyonFosforilasyonBir proteine fosfat grubu eklenmesi; TDP-43'ün aşırı fosforilasyonu ALS patolojisinin karakteristik bir işaretidir.u üzerinden Entegre Stres Yanıtı'nı (ISR) tetiklediği ve motor fonksiyon kaybıMotor Fonksiyon KaybıSinir sistemi hasarına bağlı olarak kasların istemli hareket ettirilme yeteneğinin azalması veya tamamen yitirilmesi. öncesinde stres granülü (SG) birikimine neden olduğu saptanmıştır. ISR'nin genetik olarak inhibe edilmesi veya Ataxin-2 (ATXN2)Ataxin-2 (ATXN2)RNA işlenmesi ve stres granülü dinamiklerinde rol oynayan, mutasyonları ALS riskini artıran bir protein. ortoloğu olan ATX2'nin susturulması, motor defisitleri geri çevirmiştir. Ayrıca, fare primer nöronlarında ATXN2 knockdown işleminin poly(GR) toksisitesini azalttığı gözlenmiştir. Bulgular, ISR ve ATXN2'nin C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. spektrumundaki hastalıklar için kritik terapötik hedefTerapötik HedefBir hastalığın tedavisinde, ilacın etki etmesi için seçilen spesifik bir molekül, gen veya metabolik yolak.ler olduğunu göstermektedir.

Önemli Bulgular: Poly(GR) proteinleri, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. mutasyonunda Entegre Stres Yanıtı'nı (ISR) aktive eden temel bir faktördür. ISR aktivasyonu ve stres granülü birikimi, motor belirtiler ortaya çıkmadan önce gerçekleşen erken bir olaydır. Ataxin-2 (ATXN2)Ataxin-2 (ATXN2)RNA işlenmesi ve stres granülü dinamiklerinde rol oynayan, mutasyonları ALS riskini artıran bir protein. seviyelerinin düşürülmesi, poly(GR) kaynaklı sinir hasarına karşı koruyucu bir etki sağlar. ISR mekanizmasının veya ATXN2 proteininin hedeflenmesi, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ile ilişkili ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.sinde yeni bir strateji olabilir.