Genetik Olarak Tahmin Edilen Kan DNA Metilasyonu, ALS Riski ile İlişkili Olası Düzenleyici Sinyalleri Ortaya Çıkarıyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, genetik olarak tahmin edilen kan DNA metilasyonuDNA MetilasyonuDNA dizisine metil gruplarının eklenmesiyle genlerin 'açık' veya 'kapalı' konumunu belirleyen temel epigenetik mekanizma.nun ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. yatkınlığını yorumlamaya yardımcı olup olmadığını araştırmak amacıyla PrediXcan çerçevesini kullanarak metilom çapında bir ilişkilendirme çalışması (MWAS) yürütmüştür. ARIES ve Understanding Society kohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu.larında geliştirilen CpG'ye özgü tahmin modelleri, Avrupa kökenli 27.205 ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. vakası ve 110.881 kontrolün genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) özet istatistiklerine uygulanmıştır. S-PrediXcan kullanılarak 192.378 benzersiz CpG bölgesiCpG bölgesiDNA dizisinde sitozin (C) nükleotidinin guanin (G) nükleotidini takip ettiği ve metilasyonun meydana geldiği özgül bir konum.ndeki genetik olarak tahmin edilen metilasyonMetilasyonDNA veya proteinlerin işlevini düzenlemek için bir metil grubunun eklenmesi süreci; gen ifadesi ve nörotransmitter sentezi için kritiktir. değerlendirilmiştir. Bonferroni düzeltmesinden sonra, sekiz genomik bölgede 25 CpG ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. riskiyle anlamlı şekilde ilişkili bulunmuştur. Bu bölgeler arasında C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini., SCFD1 ve MOB3B gibi bilinen ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.-frontotemporal demansDemansBilişsel yeteneklerde ilerleyici ve kalıcı düşüşle karakterize bir sendrom. genleri ve lokuslarının yanı sıra, daha önce GWAS tarafından ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkilendirilmemiş 15q25.2'deki WHAMM'a eşlenen üç CpG de yer almaktadır. Tahmin edilen metilasyonMetilasyonDNA veya proteinlerin işlevini düzenlemek için bir metil grubunun eklenmesi süreci; gen ifadesi ve nörotransmitter sentezi için kritiktir. 18 CpG'de ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. riskiyle pozitif, yedi CpG'de ise ters ilişkili bulunmuştur. Tamamlayıcı transkriptomTranskriptomBir hücre veya dokuda belirli bir zamanda sentezlenen tüm RNA moleküllerinin (mRNA, tRNA, rRNA vb.) tamamı. çapında ilişkilendirme analizleri, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'deki yakınsak metilasyonMetilasyonDNA veya proteinlerin işlevini düzenlemek için bir metil grubunun eklenmesi süreci; gen ifadesi ve nörotransmitter sentezi için kritiktir. ve ekspresyon sinyalleri de dahil olmak üzere, Bonferroni düzeltmesinden sonra ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. riskiyle ilişkili 11 gen tespit etmiştir. Bu bulgular, kalıtsal varyasyonun hastalık yatkınlığını etkileyebileceği CpG bölgelerini, genleri ve genomik bölgeleri önceliklendirerek ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. genetik çalışmalarına düzenleyici bir boyut katmaktadır. PrediXcan tabanlı MWAS, genetik ilişkilendirme sinyallerini biyolojik olarak test edilebilir adaylara dönüştürmek ve daha fazla fonksiyonel araştırma için düzenleyici mekanizmaları tanımlamak için tamamlayıcı bir strateji sunmaktadır.

Önemli Bulgular: Genetik olarak tahmin edilen DNA metilasyonuDNA MetilasyonuDNA dizisine metil gruplarının eklenmesiyle genlerin 'açık' veya 'kapalı' konumunu belirleyen temel epigenetik mekanizma.nun ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. riskini etkileyen düzenleyici sinyaller sağlayabileceği gösterilmiştir. Bonferroni düzeltmesi sonrası sekiz genomik bölgede 25 CpG'nin ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. riskiyle anlamlı şekilde ilişkili olduğu tespit edilmiştir. C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini., SCFD1 ve MOB3B gibi bilinen ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. genlerinin yanı sıra, daha önce GWAS tarafından ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkilendirilmemiş WHAMM lokusundaki üç CpG'nin de ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ile ilişkili olduğu bulunmuştur. PrediXcan tabanlı MWAS, genetik ilişkilendirme sinyallerini biyolojik olarak test edilebilir adaylara dönüştürmek ve düzenleyici mekanizmaları tanımlamak için tamamlayıcı bir strateji sunmaktadır. Kalıtsal varyasyonun hastalık yatkınlığını etkileyebileceği yeni CpG bölgeleri, genler ve genomik bölgeler önceliklendirilmiştir.