hnRNPA1 D262V ALS Mutasyonu Mitokondriyal İşlev Bozukluğuyla İlişkilidir

Doktor Özeti: Amyotrofik lateral skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır., motor nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur. ile karakterize ilerleyici nörodejeneratifNörodejeneratifSinir hücrelerinin ilerleyici kaybı ile karakterize hastalıkları tanımlayan terim. bir bozukluktur ve RNA bağlayıcı proteinlerdeki mutasyonlarla genetik olarak ilişkilidir. Bu çalışmada, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarında bulunan hnRNPA1 RNA bağlayıcı proteinindeki D262V mutasyonunun hücresel etkileri incelenmiştir. Mutasyona uğramış hücrelerde; yaygın splicing (alternatif kırpılma) örüntüsü değişiklikleri, protein agregasyonuProtein AgregasyonuHücre içindeki proteinlerin yanlış katlanarak birikmesi ve kümelenmesi sonucu hücre fonksiyonlarını bozan toksik yapılar oluşturması., azalmış proliferasyon, değişmiş stres granülleriStres granülleriStres altında oluşan ve iyileşme sırasında hızla parçalanan korunmuş biyomoleküler yoğunlaşmalar. ve anormal nöronal büyüme görülmüştür. RibozomRibozomHücrede mesajcı RNA'daki genetik şifreyi okuyarak protein sentezini gerçekleştiren moleküler hücresel yapı. profilleme analizleri, sinaptik organizasyon ve GTPase fonksiyonları ile bağlantılı az sayıda transkriptte diferansiyel ribozomRibozomHücrede mesajcı RNA'daki genetik şifreyi okuyarak protein sentezini gerçekleştiren moleküler hücresel yapı. doluluğu, bozulmuş kodon kullanımı ve global bir translasyon durması olduğunu göstermiştir. Bu translasyon down-regülasyonu, mTOR/AKT sinyal yolağının baskılanmasıyla çakışmaktadır. Ayrıca silia/hücre uzantıları, GTPase döngüleri ve glutamat sinyalleşmesi ile bağlantılı genlerin transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi.inde RNA splicingRNA splicingÖn-mRNA'dan intronların uzaklaştırılması ve ekzonların birleştirilerek olgun mRNA'nın oluşturulması sürecidir. değişiklikleri gözlenmiştir. En önemlisi, hnRNPA1 D262V mutant hücrelerinde belirgin mitokondriyal disfonksiyonMitokondriyal DisfonksiyonHücrenin enerji üreten organeli olan mitokondrinin işlevini kaybetmesi; bu durum sıklıkla hücre içine DNA sızmasına neden olur. ve mitokondriyal fragmentasyonMitokondriyal fragmentasyonMitokondrilerin parçalanması durumu. tespit edilmiştir.

Önemli Bulgular: hnRNPA1 proteinindeki D262V mutasyonu, yaygın RNA splicingRNA splicingÖn-mRNA'dan intronların uzaklaştırılması ve ekzonların birleştirilerek olgun mRNA'nın oluşturulması sürecidir. değişikliklerine ve global translasyon durmasına neden olur. Mutasyon hücre büyümesini ve mTOR/AKT sinyal yolağını baskılar. hnRNPA1 D262V mutant hücrelerinde belirgin mitokondriyal disfonksiyonMitokondriyal DisfonksiyonHücrenin enerji üreten organeli olan mitokondrinin işlevini kaybetmesi; bu durum sıklıkla hücre içine DNA sızmasına neden olur. ve mitokondriyal fragmentasyonMitokondriyal fragmentasyonMitokondrilerin parçalanması durumu. gözlenmiştir.