Huntington Hastalığında Vahşi Tip C9orf72 Stat1-Isg15 Ekseni Aracılığıyla Proteazom İşlev Bozukluğuna ve Mutant Agregatların Oluşumuna Yol Açmaktadır

Doktor Özeti: Bu çalışma, Huntington hastalığında (HD) wild-type C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin (wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.) daha önce bilinmeyen bir modülatör rolünü tanımlamaktadır. Mutant C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) ve frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. gibi hastalıklardaki genetik rolü bilinirken, wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.daki işlevi az araştırılmıştır. HD, yanlış katlanmış mutant Huntingtin (mHTT) birikimi ve bozulmuş proteostaz ile karakterizedir. Araştırma, wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin deneysel HD modellerinde mHTT agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu düzenlediğini göstermektedir. Kamu transkriptomik veriTranskriptomik veriBir hücre veya organizmadaki tüm RNA moleküllerinin (transkriptomun) gen ekspresyon profillerini içeren veri. setleri, HD ile ilişkili insan verilerinde bağlama bağlı C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ekspresyon değişikliklerini ortaya koyarken, R6/2 fare beyin lizatlarında C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. seviyeleri artmıştır. Fonksiyonel analizler, wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin aşırı ekspresyonunun mHTT agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu artırdığını ve bunun artan apoptotik sinyalizasyonApoptotik sinyalizasyonProgramlanmış hücre ölümünü (apoptoz) başlatan ve düzenleyen hücresel sinyal yolları. ve azalmış hücre canlılığı ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Mekanistik olarak, wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., Stat1'in aktivasyonunu ve nükleer translokasyonunu teşvik ederek, bir ubikitinUbikitinHücre içinde parçalanması gereken proteinleri işaretleyen küçük bir protein molekülü. benzeri modifikatör olan Isg15'in transkripsiyonTranskripsiyonDNA üzerinde bulunan genetik bilginin RNA molekülü olarak kopyalanması süreci.el yukarı regülasyonuna yol açar. Yüksek Isg15, ubikitin-proteazom sistemi (UPS)Ubikitin-proteazom sistemi (UPS)Hücrelerde hasarlı veya gereksiz proteinlerin yıkımından sorumlu ana sistem. işlevini bozarak, poliübikitine proteinlerin birikmesine ve proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.al yıkımın bozulmasına neden olur. Stat1 veya Isg15'in genetik olarak baskılanması, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ile ilişkili mHTT agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu önemli ölçüde azaltmaktadır. Bu bulgular, R6/2 HD fare beyinlerinin korteks ve striatumunda Stat1, fosforile Stat1 ve Isg15 seviyelerinin yükselmesiyle in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. olarak da desteklenmektedir. Sonuç olarak, bu çalışma, proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.al disfonksiyonu ve mHTT agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu teşvik eden yeni bir wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.-Stat1-Isg15 eksenini tanımlayarak, wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ile ilişkili protein homeostazHomeostazHücrenin veya organizmanın iç ortamını kararlı ve dengeli bir durumda tutma yeteneği.ına dair yeni bilgiler sunmaktadır.

Önemli Bulgular: Wild-type C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. (wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.), Huntington hastalığı (HD)Huntington Hastalığı (HD)Hareket, biliş ve psikiyatrik bozukluklara neden olan kalıtsal bir nörodejeneratif hastalık. modellerinde mutant Huntingtin (mHTT) agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu artırır. wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.'nin aşırı ekspresyonu, artan apoptotik sinyalizasyonApoptotik sinyalizasyonProgramlanmış hücre ölümünü (apoptoz) başlatan ve düzenleyen hücresel sinyal yolları. ve azalmış hücre canlılığı ile ilişkilidir. wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., Stat1'i aktive ederek ve Isg15'in yukarı regülasyonuna yol açarak ubikitin-proteazom sistemi (UPS)Ubikitin-proteazom sistemi (UPS)Hücrelerde hasarlı veya gereksiz proteinlerin yıkımından sorumlu ana sistem. işlevini bozar. Stat1 veya Isg15'in genetik olarak baskılanması, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ile ilişkili mHTT agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu önemli ölçüde azaltır. R6/2 HD fare beyinlerinin korteks ve striatumunda Stat1, fosforile Stat1 ve Isg15 seviyeleri yükselmiştir. Bu çalışma, proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.al disfonksiyonu ve mHTT agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.unu teşvik eden yeni bir wt-C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.-Stat1-Isg15 eksenini tanımlamaktadır.