Kantitatif Proteomik, Farelerde Dokulara Özgü Kapsamlı VCP Etkileşim Ağlarını Açığa Çıkarıyor

Doktor Özeti: Bu çalışmada, multisistem proteinopatisiMultisistem ProteinopatisiVCP genindeki mutasyonlarla da ilişkili olan, kas, kemik ve sinir sistemini etkileyebilen, hücre içi protein birikimiyle karakterize ilerleyici bir hastalık grubu., amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) ve kanser patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde rol oynayan korunan bir AAA ATPase heksameri olan Valosin-içeren proteinin (VCP) dokuya özgü in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. etkileşim ağları haritalandırılmıştır. CRISPR/Cas9CRISPR/Cas9Genom üzerinde belirli bölgelerde kesim yaparak gen ekleme, çıkarma veya susturma işlemlerine olanak tanıyan hassas bir gen düzenleme teknolojisi. stratejisiyle HA-N-etiketli VCP knock-in fareler üretilmiş ve sekiz farklı fare dokusunda veri-bağımsız kazanım (DIA) kütle spektrometrisi ile birleştirilmiş afinite saflaştırması uygulanmıştır. Analizler sonucunda, UBX2B, UFD1 ve proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.al alt birimler gibi bilinen etkileşim ortaklarının yanı sıra enerji metabolizması (TCA döngüsüTCA DöngüsüTrikarboksilik asit döngüsü (Krebs döngüsü); hücrelerin enerji üretmek için kullandığı temel metabolik yolak., oksidatif fosforilasyonOksidatif FosforilasyonHücrelerin mitokondri içerisinde oksijen kullanarak besin maddelerinden enerji (ATP) üretmesi süreci.) ve protein kalite kontrolünde (proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri., ERAD) rol oynayan yeni adayları içeren 923 güvenilir VCP-bağlayıcı partner tanımlanmıştır. Ayrıca, VCP'nin hepatik aday proteinler DAXX ve PRKAG2 (AMPK γ2 düzenleyici alt birimi) ile etkileşimi HepG2 hücrelerinde doğrulanmıştır. Bu çalışma, VCP'nin dokuya özgü işlevlerine mekanistik bir bakış sunan ve VCP ile ilişkili hastalıklar için terapötik hedefTerapötik HedefBir hastalığın tedavisinde, ilacın etki etmesi için seçilen spesifik bir molekül, gen veya metabolik yolak.ler sağlayan ilk in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. atlası sunmaktadır.

Önemli Bulgular: CRISPR/Cas9CRISPR/Cas9Genom üzerinde belirli bölgelerde kesim yaparak gen ekleme, çıkarma veya susturma işlemlerine olanak tanıyan hassas bir gen düzenleme teknolojisi. yöntemiyle üretilen HA-N-etiketli VCP knock-in fareler ve DIA kütle spektrometrisi kullanılarak 8 farklı fare dokusunda ilk in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. VCP etkileşim atlası oluşturulmuştur. VCP ile etkileşen, aralarında bilinen ortakların (UBX2B, UFD1, proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.al alt birimler) ve enerji metabolizması ile protein kalite kontrolünde rol oynayan yeni adayların da bulunduğu 923 güvenilir protein tanımlanmıştır. VCP'nin karaciğerdeki iki aday protein olan DAXX ve PRKAG2 (AMPK γ2 düzenleyici alt birimi) ile etkileşimi HepG2 hücre modelinde doğrulanmıştır. Elde edilen in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. atlas, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., kanser ve multisistem proteinopatisiMultisistem ProteinopatisiVCP genindeki mutasyonlarla da ilişkili olan, kas, kemik ve sinir sistemini etkileyebilen, hücre içi protein birikimiyle karakterize ilerleyici bir hastalık grubu. gibi VCP disfonksiyonu ile ilişkili hastalıkların tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.sine yönelik yeni terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. yollar sunmaktadır.