Sigma-1 Reseptörü, C9orf72 ile İlişkili ALS’de NRF2/HO1 Sinyal Yolunu Yeniden Kurarak Poli-GR’ye Bağlı Redoks Dengesizliğini Azaltır

Doktor Özeti: C9orf72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki heksanükleotit GGGGCC tekrar genişlemeleriTekrar GenişlemeleriDNA diziliminde belirli bir kısa nükleotid dizisinin anormal sayıda tekrarlanmasıyla oluşan genetik değişikliklerdir.yle oluşan poli-GR dipeptit tekrar proteinlerinin, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonMitokondriyal DisfonksiyonHücrenin enerji üreten organeli olan mitokondrinin işlevini kaybetmesi; bu durum sıklıkla hücre içine DNA sızmasına neden olur.a katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bu çalışma, Sigma-1 reseptörünün (Sigma-1R) poli-GR ilişkili redoks düzensizliğini modüle ettiğini göstermektedir. Hücresel modellerde, EGFP-PR ve EGFP-GR ekspresyonu NRF2 protein seviyelerini düşürmüş; EGFP-GR ekspresyonu ayrıca NRF1 ve HO1 seviyelerinde azalma ve reaktif oksijen türleri (ROS)Reaktif Oksijen Türleri (ROS)Hücre hasarına neden olabilen, oksijen içeren moleküllerdir. Serbest radikaller ve peroksitler gibi çeşitli formlarda bulunurlar. birikiminde artış ile ilişkilendirilmiştir. Sigma-1R'nin aşırı ekspresyonu veya fluvoksamin ya da PRE084 ile farmakolojik aktivasyonu, EGFP-GR eksprese eden hücrelerde NRF2 ve HO1 ekspresyonunu geri kazandırmış ve hem hücresel hem de mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal oksidatif stresi azaltmıştır. Sigma-1R antagonisti NE100 ile eş zamanlı tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale., agonistAgonistBir reseptörü aktive eden ve biyolojik bir yanıtı tetikleyen madde. kaynaklı NRF2 ve HO1 restorasyonunu zayıflatmıştır. Ayrıca, NRF2 inhibitörü ML385'in agonistAgonistBir reseptörü aktive eden ve biyolojik bir yanıtı tetikleyen madde. aracılı HO1 restorasyonunu zayıflatması, bu aşağı akım yanıtta NRF2 aktivitesinin rolünü desteklemektedir. AAV aracılı EGFP-GR fare modelinde, Sigma-1R eksikliği, kısalmış sağkalım, azalmış NeuNNeuNNöronal nükleer antijen; olgun nöronları tanımlamak ve nöron yoğunluğunu ölçmek için kullanılan bir histolojik belirteç.-pozitif nöron sayıları ve beyinde azalmış NRF2 immünoreaktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgular, Sigma-1R'yi poli-GR ilişkili redoks düzensizliği ve nöronal hassasiyetin bir modülatörü olarak tanımlamakta ve C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ilişkili ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. için potansiyel bir terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. strateji olarak Sigma-1R modülasyonunun daha fazla araştırılmasını desteklemektedir.

Önemli Bulgular: Sigma-1 reseptörünün (Sigma-1R) C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ilişkili ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de poli-GR kaynaklı oksidatif stres ve nöronal hassasiyeti modüle etme potansiyeli. Sigma-1R aktivasyonunun, NRF2/HO1 sinyalizasyonunu geri kazandırarak antioksidanAntioksidanHücrelere zarar verebilen serbest radikallerin etkisini azaltan madde. savunmayı güçlendirmesi. Fluvoksamin ve PRE084 gibi Sigma-1R agonistAgonistBir reseptörü aktive eden ve biyolojik bir yanıtı tetikleyen madde.lerinin, hücresel ve mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal oksidatif stresi azaltmadaki etkinliği. Sigma-1R modülasyonunun, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ilişkili ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. için potansiyel bir terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. strateji olarak daha fazla araştırılması gerekliliği.