SOD1 ALS İçin Oligonükleotid-siRNA Konjugatı: Faz 1 Çalışması

Doktor Özeti: Bu Faz 1 çalışmasında, SOD1 geniSOD1 GeniSüperoksit dismutaz 1 enzimini kodlayan ve mutasyonları ailesel ALS vakalarının önemli bir kısmından sorumlu olan gen.ndeki fonksiyon kazanımı (gain-of-function) mutasyonlarının neden olduğu ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. formuna yönelik geliştirilen ve merkezi sinir sistemiSinir SistemiVücudun içsel ve dışsal uyaranları algılamasını, işlemesini ve bunlara tepki vermesini sağlayan karmaşık biyolojik ağ.ne (MSS) iletimi artırılmış bir siRNA-oligonükleotid konjugatı olan RAG-17'nin güvenliği, tolerabilitesi ve biyobelirteç etkinliği değerlendirilmiştir. Preklinik olarak kemirgenlerde motor nöron dejenerasyonuMotor Nöron Dejenerasyonuİstemli kas hareketlerini kontrol eden sinir hücrelerinin zamanla işlevini kaybetmesi ve yıkıma uğraması süreci.nu azaltan, motor fonksiyonları koruyan ve sağkalımı uzatan RAG-17, sinomolgus maymunlarında da intratekal yolla doz bağımlı olarak MSS SOD1 mRNA ve BOS SOD1 protein düzeylerini düşürmüştür. İlk kez insanlarda gerçekleştirilen bu çalışmaya 6 SOD1-ALSSOD1-ALSSüperoksit dismutaz 1 genindeki mutasyonlar sonucu gelişen, ALS'nin genetik bir formu. hastası dahil edilmiştir. KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 1 (n=3) başlangıçta 60 mg (toplam 7 doz), KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 2 (n=3) ise başlangıçta 90 mg (toplam 6 doz) almış; dozlar 30 mg'lık adımlarla 150 mg (n=5) veya 180 mg (n=1) idame dozlarına yükseltilmiştir. Birincil güvenlik sonlanım noktası karşılanmış olup, tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.yle ilişkili advers olaylar (TEAE) hastaların %33'ünde (2/6) hafif ila orta şiddette (kas titremesi ve alanin aminotransferaz yüksekliği) görülmüş ve tamamı çözülmüştür. Ciddi bir advers olay (SAE) bildirilmemiştir. İkincil sonlanım noktalarında, BOS SOD1 düzeylerinde başlangıca göre sırasıyla %69 (KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 1, 240. gün) ve %56 (KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 2, 210. gün) azalma; plazmaPlazmaKanın pıhtılaşma faktörlerini de içeren, hücrelerinden arındırılmış sıvı kısmı. nörofilament hafif zincir (NfL)Nörofilament hafif zincir (NfL)Aksonal hasar meydana geldiğinde beyin omurilik sıvısı ve kana salınan, sinir hücresi yıkımının hassas bir biyobelirteci. düzeylerinde ise sırasıyla %62 (KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 1) ve %52 (KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 2) azalma kaydedilmiştir. Çalışma sonuna kadar hiçbir hastada invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı gelişmemiş ve ölüm gerçekleşmemiştir.

Önemli Bulgular: RAG-17, SOD1-ALSSOD1-ALSSüperoksit dismutaz 1 genindeki mutasyonlar sonucu gelişen, ALS'nin genetik bir formu. hastalarında kabul edilebilir bir güvenlik ve tolerabilite profili sergileyerek birincil sonlanım noktasını karşılamıştır. TedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale., beyin omurilik sıvısındaki (BOS) SOD1 protein seviyelerinde KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 1'de %69 (240. gün) ve KohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu. 2'de %56 (210. gün) oranında belirgin düşüşler sağlamıştır. Sinir hasarının önemli bir göstergesi olan plazmaPlazmaKanın pıhtılaşma faktörlerini de içeren, hücrelerinden arındırılmış sıvı kısmı. nörofilament hafif zincir (NfL)Nörofilament hafif zincir (NfL)Aksonal hasar meydana geldiğinde beyin omurilik sıvısı ve kana salınan, sinir hücresi yıkımının hassas bir biyobelirteci. seviyelerinde sırasıyla %62 ve %52 oranında azalma gözlenmiştir. Çalışma süresince hiçbir hastada ciddi advers olay bildirilmemiş, invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı olmamış ve ölüm gerçekleşmemiştir.