TBK1, ALS Modellerinde IFNβ-İmmünoproteazom Yoluyla Agregasyona Eğilimli Monomerik TDP-43'ü Ortadan Kaldırıyor

Doktor Özeti: TANK-binding kinase 1 (TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.) genindeki fonksiyon kaybı mutasyonları, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) ve frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde rol oynar ve bu durum sitoplazmik TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.ları ile karakterizedir. Bu çalışma, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.-IFNβ-immünoproteazom eksenini, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. klirensini düzenleyen, otofajiden bağımsız yeni bir proteostatik yol olarak tanımlamaktadır. AgregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.a eğilimli monomerMonomerBir protein kompleksini oluşturan tekil birim; SOD1 normalde iki birimden (dimer) oluşur.ik TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır., TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.'i fiziksel etkileşim yoluyla aktive eder ve bu aktivasyon nöronal hücrelerde TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.ni hafifletir. Aktive olan TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini., IFNβ ekspresyonunu indükler; bu da immünoproteazomu yukarı regüle ederek nöronlarda (insan iPSC kaynaklı alt motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri. dahil) monomerMonomerBir protein kompleksini oluşturan tekil birim; SOD1 normalde iki birimden (dimer) oluşur.ik TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün degradasyonunu teşvik eder. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının spinal motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ında IFNβ reseptör ekspresyonunun azaldığı ve SOD1 fareleriSOD1 fareleriALS patogenezini incelemek için kullanılan, SOD1 gen mutasyonuna sahip deney faresi modeli.nde heterozigot Tbk1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. delesyonunun immünoproteazom indüksiyonunu bozarak spinal kordlarda poliübikitine protein birikimini artırdığı gösterilmiştir. Bu bulgular, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.-IFNβ-immünoproteazom eksenindeki bozukluğun, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD'de TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.nin gelişimine katkıda bulunan, otofajiden bağımsız bir mekanizmayı temsil ettiğini ortaya koymaktadır.

Önemli Bulgular: TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.-IFNβ-immünoproteazom ekseni, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. klirensi için otofajiden bağımsız yeni bir proteostatik yol olarak tanımlanmıştır. AgregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.a eğilimli monomerMonomerBir protein kompleksini oluşturan tekil birim; SOD1 normalde iki birimden (dimer) oluşur.ik TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır., TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.'i aktive eder ve bu aktivasyon nöronal hücrelerde TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.ni hafifletir. TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini., IFNβ ekspresyonunu indükleyerek immünoproteazomun monomerMonomerBir protein kompleksini oluşturan tekil birim; SOD1 normalde iki birimden (dimer) oluşur.ik TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ü degrade etmesini sağlar. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının spinal motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ında IFNβ reseptör ekspresyonunun azalması, bu yolun klinik önemini desteklemektedir. Bu yolun bozulması, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD'deki TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.ne katkıda bulunan yeni bir mekanizma sunmaktadır.