TBK1 Aşırı Ekspresyonu, ALS/FTD'nin P497S UBQLN2 Fare Modelinde Nöronal Kaybı Azaltıyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, UBQLN2 mutasyonlarına (P497S) bağlı amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) ve frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinde Tank-binding kinase 1 (TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.) proteininin rolünü araştırmaktadır. Son dönem fare modellerinde TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. protein düzeylerinde anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. P497S UBQLN2 transgenik farelerin TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.'i aşırı eksprese eden BacTBK1 fareleriyle çiftleştirilmesi sonucunda elde edilen çift transgenik bireylerde, beyin ve omurilikte nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.da belirgin bir azalma saptanmıştır. Çift immünofloresan boyama, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.'in omurilik motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ındaki UBQLN2 agregatları ile kolokalize olduğunu göstermiştir. Biyokimyasal ekstraksiyon ve GST-pulldown deneyleri, UBQLN2'nin TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. ile doğrudan bağlandığını, ancak P497S mutasyonunun bu bağlanmayı azalttığını, ayrıca UBQLN2 kaybının TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.'i istikrarsızlaştırdığını ortaya koymuştur. Bu bulgular, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. ekspresyonunu artırmaya yönelik çabaların UBQLN2 mutasyonlarından kaynaklanan ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD için potansiyel bir terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. yaklaşım sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Önemli Bulgular: UBQLN2 mutasyonuna bağlı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD modellerinde son dönem farelerde TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. protein düzeyinde anlamlı bir düşüş görülmektedir. P497S UBQLN2 transgenik farelerin TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.'i aşırı eksprese eden farelerle çiftleştirilmesi, beyin ve omurilikteki nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u (nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur.nı) önemli ölçüde azaltmaktadır. TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini., omurilik motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ındaki UBQLN2 agregatları ile kolokalize olmakta ve bu agregatlar tarafından sekestre edilmektedir. UBQLN2 doğrudan TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. ile bağlanmaktadır ancak P497S mutasyonu bu bağlanmayı azaltmaktadır. TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. ekspresyonunu artırma çabaları, UBQLN2 mutasyonlarının neden olduğu ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD için potansiyel bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yaklaşımı sunabilir.