TDP-43'ün C-Terminal Alanı Tarafından Oluşturulan Yuvarlak ve Halka Şeklindeki Oligomerlerin Nanoboyutlu Morfolojik ve Yapısal Analizi

Doktor Özeti: Bu çalışma; ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü., Alzheimer hastalığı (AD), limbik baskın yaşla ilişkili TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. ensefalopatisi (LATE) ve Parkinson hastalığıParkinson HastalığıBeyindeki dopamin üreten hücrelerin kaybıyla ortaya çıkan, titreme, hareketlerde yavaşlama, kas sertliği ve denge bozukluğu ile seyreden kronik bir sinir sistemi hastalığı. patolojisinde rol oynayan TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci. mekanizmalarını incelemektedir. TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün C-terminal alanının (CTD), proteinin toksik oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi. ve fibrilFibrilProteinlerin hatalı katlanması ve birleşmesi sonucu oluşan, oligomerlerin ilerlemesiyle meydana gelen ipliksi yapılar.lere dönüşmesini tetiklediği düşünülmektedir. OligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.lerin geçici doğası ve düşük konsantrasyonları nedeniyle yapısal özellikleri tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, protein agregasyonuProtein AgregasyonuHücre içindeki proteinlerin yanlış katlanarak birikmesi ve kümelenmesi sonucu hücre fonksiyonlarını bozan toksik yapılar oluşturması.nun erken ve orta aşamalarında oluşan CTD TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.lerinin morfolojisini ve ikincil yapısını tekil agregat düzeyinde incelemek amacıyla atomik kuvvet mikroskobu-kızılötesi (AFM-IR) spektroskopisi (nano-kızılötesi spektroskopi) kullanılmıştır. Analizler, erken agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci. aşamasında morfolojik olarak iki farklı yapının oluştuğunu göstermiştir: halka benzeri (DO) ve yuvarlak (RO) oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.ler. Süreç içerisinde halka benzeri oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.ler fibrilFibrilProteinlerin hatalı katlanması ve birleşmesi sonucu oluşan, oligomerlerin ilerlemesiyle meydana gelen ipliksi yapılar.er yapılara dönüşürken, yuvarlak oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.ler CTD TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün kendi kendine birleşme sürecinin tamamı boyunca varlığını korumuştur.

Önemli Bulgular: TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin C-terminal alanı (CTD), proteinin kendi kendine birleşerek toksik oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi. ve fibrilFibrilProteinlerin hatalı katlanması ve birleşmesi sonucu oluşan, oligomerlerin ilerlemesiyle meydana gelen ipliksi yapılar.ler oluşturmasını tetikleyen ana bölgedir. Geçici yapıları ve düşük yoğunlukları nedeniyle incelenmesi zor olan TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.leri, gelişmiş nano-kızılötesi spektroskopi (AFM-IR) yöntemiyle tekil düzeyde analiz edilmiştir. Proteinin erken birleşme aşamasında morfolojik olarak iki farklı oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi. türü (halka benzeri ve yuvarlak) oluştuğu tespit edilmiştir. Halka benzeri oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.ler zamanla fibrilFibrilProteinlerin hatalı katlanması ve birleşmesi sonucu oluşan, oligomerlerin ilerlemesiyle meydana gelen ipliksi yapılar. yapıları oluştururken, yuvarlak oligomerOligomerProteinin kendi kendine birleşme sürecinde oluşan, fibrillerden daha küçük, genellikle geçici ve düşük konsantrasyonlu protein kümesi.ler tüm birleşme süreci boyunca kalıcı olmuştur.