TDP-43’ün Fonksiyonel Aktivitesi: ALS için Doğrudan Bir Biyobelirteç

Doktor Özeti: Bu çalışma, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) patolojisinde merkezi bir rol oynayan TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin RNA bağlama aktivitesini serumda ölçmek için yeni bir homojen zaman çözümlü FRET (hTR-FREThTR-FRETHomojen Zaman Çözünürlüklü Floresan Rezonans Enerji Transferi; biyolojik moleküller arasındaki etkileşimleri ve bağlanma aktivitelerini hassas şekilde ölçen gelişmiş bir laboratuvar tekniği.) testi geliştirmiştir. Sentetik UU-zengin RNA probları kullanılarak geliştirilen bu test, 1080 serum örneği üzerinde (kontroller, sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. ve genetik alt gruplar - C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., SOD1) değerlendirilmiştir. Kesitsel analizde, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarında TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. fonksiyonel aktivitesi (ortalama 390 a.u.) kontrol grubuna (302 a.u.) kıyasla anlamlı derecede yüksek bulunmuş ve AUC değeri 0.79 olarak saptanmıştır. Genotipik alt gruplarda sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. (392 a.u.) ve C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. (382 a.u.) yüksek aktivite gösterirken, SOD1 (323 a.u.) daha düşük bir ortalama sergilemiştir. 366 a.u.'luk bir eşik değeri, kontrollere karşı %95 özgüllük sağlamıştır. Boylamsal olarak, Target ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. kohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu.unda TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. aktivitesi ile ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.FRS-R arasında mütevazı ancak anlamlı bir ters korelasyon gözlenirken, diğer kohortKohortBelirli bir ortak özelliği olan ve belirli bir zaman dilimi boyunca takip edilen hasta veya birey grubu.larda benzer ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan eğilimler mevcuttur. Serumdaki artan sinyalin, hücre ölümü ve eksozomEksozomHücreler tarafından salgılanan bir tür ekstraselüler veziküldür. Proteinler, lipidler ve RNA gibi çeşitli molekülleri taşır.al salınım sırasında proba-uygun TDP-43 türleriTDP-43 türleriALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal birikimler ve yanlış katlanmalar gösteren, RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein olan 'TAR DNA bağlayıcı protein 43'ün farklı formlarıdır.nin artan hücre dışı salımını yansıttığı, intrakardiyak nükleer ekleme fonksiyonunun restorasyonunu yansıtmadığı öne sürülmektedir. Bu test, serumda proba-uygun TDP-43 türleriTDP-43 türleriALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal birikimler ve yanlış katlanmalar gösteren, RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein olan 'TAR DNA bağlayıcı protein 43'ün farklı formlarıdır.nin doğrudan fonksiyonel ölçümü için bir kavram kanıtı platformu sunmaktadır. Grup düzeyinde orta düzeyde ayrımcılık gösterse de, bireysel tanı performansı için prospektif validasyon gerekmektedir. Gelecekteki klinik çalışmalarda genotip stratifikasyonu ve progresyonProgresyonBir hastalığın zaman içindeki ilerleme hızı ve yayılımı. takibi için keşifsel uygulamaları destekleyebilir.

Önemli Bulgular: Yeni bir serum bazlı hTR-FREThTR-FRETHomojen Zaman Çözünürlüklü Floresan Rezonans Enerji Transferi; biyolojik moleküller arasındaki etkileşimleri ve bağlanma aktivitelerini hassas şekilde ölçen gelişmiş bir laboratuvar tekniği. testi, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün RNA bağlama aktivitesini doğrudan ölçmek için geliştirilmiştir. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarında TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. fonksiyonel aktivitesi, kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksektir ve grup düzeyinde orta düzeyde ayrımcılık sağlamaktadır (AUC = 0.79). Test, genotipik alt gruplar arasında farklılıklar göstermekte ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.FRS-R ile boylamsal olarak mütevazı bir ters korelasyon sergilemektedir. Bu test, bireysel tanı için prospektif validasyon gerektirse de, gelecekte genotip stratifikasyonu ve hastalık progresyonProgresyonBir hastalığın zaman içindeki ilerleme hızı ve yayılımı. takibi için keşifsel uygulamalara potansiyel sunmaktadır.