Hedefte Bilim: 2026 2. Çeyrek Bilimdeki Yenilikler

Target-ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. tarafından desteklenen araştırmacılar Christopher Donnelly ve James Shorter ile birlikte Corsalex Bursu sahibi Katie Copley, kısa RNA şaperonlarıRNA ŞaperonlarıRNA moleküllerinin doğru üç boyutlu yapılarını kazanmalarına, korunmalarına veya işlevlerini yerine getirmelerine yardımcı olan moleküllerdir.nın TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin yoğunlaşmasını ve kümelenmesini nasıl etkilediğini ve bunların potansiyel bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yöntemi olup olmadığını inceleyen önemli bir çalışmayı Science dergisinin Mart sayısında yayımladı.

Copley ve ekibinin temel bulgularına göre, TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin RNA tanıma motifleri (RRM)RNA Tanıma Motifleri (RRM)Proteinlerin RNA moleküllerine spesifik olarak bağlanmasını sağlayan yapısal bölgeler. 1 ve 2, yüksek kümelenme eğilimine sahip kritik bölgelerdir. Kısa RNA şaperonlarıRNA ŞaperonlarıRNA moleküllerinin doğru üç boyutlu yapılarını kazanmalarına, korunmalarına veya işlevlerini yerine getirmelerine yardımcı olan moleküllerdir. bu RRM'lerle etkileşime girerek TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. kümelenmesini azaltabilmektedir. Ayrıca, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün prion benzeri alanı (PrLD) ise RRM'ler ile kısa RNA şaperonlarıRNA ŞaperonlarıRNA moleküllerinin doğru üç boyutlu yapılarını kazanmalarına, korunmalarına veya işlevlerini yerine getirmelerine yardımcı olan moleküllerdir. arasındaki etkileşimi bozarak, RNA'dan yoksun ve kümelenmeye yatkın TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. oluşumunda rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bu kısa RNA şaperonlarıRNA ŞaperonlarıRNA moleküllerinin doğru üç boyutlu yapılarını kazanmalarına, korunmalarına veya işlevlerini yerine getirmelerine yardımcı olan moleküllerdir.nın ilk versiyonları, bazı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD ile ilişkili TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. mutasyonlarında kümelenmeyi önlemede umut vaat etse de, TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün lizin asetilasyonu şaperonlarŞaperonlarDiğer proteinlerin katlanmasına ve açılmasına yardımcı olan proteinler.ın etkinliğini düşürmüştür. Bu sorunu aşmak için Copley ve arkadaşları, RNA dizisinin ortasını (UG)4-tekrarları ile değiştirerek şaperonlarŞaperonlarDiğer proteinlerin katlanmasına ve açılmasına yardımcı olan proteinler.ı yeniden tasarladılar. Bu değişiklik, asetilasyona rağmen TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. ile bağlanmayı artırarak etkinliği önemli ölçüde yükseltti.

Ekip, kısa RNA şaperonlarıRNA ŞaperonlarıRNA moleküllerinin doğru üç boyutlu yapılarını kazanmalarına, korunmalarına veya işlevlerini yerine getirmelerine yardımcı olan moleküllerdir.nı bir model olarak kullanarak, doğal TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. bağlanma parametrelerine dayanarak başka RNA'lar aradı. Bu araştırmalar sonucunda, MALAT1 kısa RNA şaperonu olan Malat1_start, erken bir terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. aday olarak öne çıktı. Malat1_start'ın TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ü çözünür hale getirmede, inklüzyon boyutunu ve sitoplazmik noktaları azaltmada, nükleer lokalizasyonu geri kazandırmada ve gizli eklemeyi (cryptic splicingCryptic SplicingRNA'nın olgunlaşma sürecinde, normalde dışarıda bırakılması gereken genetik dizilerin (intron parçalarının) yanlışlıkla protein koduna dahil edilmesi.) düşürmede etkili olduğu gözlemlendi. Canlı içi (in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder.) deneyler, Malat1_start'ın TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. ile birlikte lokalize olduğunu, hedefle etkileşime girdiğini ve omurilikteki nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u azalttığını doğruladı.

Copley ve ekibi, kısa şaperon RNA'larının TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. kümelenmesini iyileştirme potansiyelini öncül in vitroIn VitroCanlı bir organizmanın dışında, laboratuvar ortamında (örneğin deney tüpünde veya hücre kültüründe) yapılan çalışmalar. ve in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. modeller kullanarak değerlendirmiş olsa da, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve TDP-43 proteinopatisiTDP-43 ProteinopatisiALS hastalarının büyük çoğunluğunda görülen, TDP-43 proteininin hücre çekirdeğinden sitoplazmaya yer değiştirerek anormal kümeler oluşturması durumu. için diğer in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. ve in vitroIn VitroCanlı bir organizmanın dışında, laboratuvar ortamında (örneğin deney tüpünde veya hücre kültüründe) yapılan çalışmalar. modellerde daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyulacaktır. Özellikle, Malat1_start'ın etkinliğinin Biospective'in “Low Dox” rNLS8rNLS8Doksisiklin (Dox) maddesinin diyetten çıkarılmasıyla insan TDP-43 proteininin motor nöron sitoplazmasında birikmesini sağlayan, ALS araştırmalarında kullanılan transjenik fare modeli. modeli gibi diğer in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. modellerde de doğrulanıp doğrulanmayacağı, istenmeyen yan etkiler gösterip göstermeyeceği veya diğer proteinlerle etkileşime girip girmeyeceği ve TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır.'ün diğer proteoformlarının etkinliği beklenmedik şekilde etkileyip etkilemeyeceği gibi kritik soruların yanıtlanması gerekmektedir.