NU-9, Semptomlar Başlamadan Önce Hayvan Modelinde Alzheimer Hastalığını Durduruyor

Northwestern Üniversitesi'nde geliştirilen deneysel bir ilaç olan NU-9, Alzheimer hastalığına karşı erken müdahale potansiyeliyle dikkat çekiyor. Son yayımlanan bir araştırma, bu ilacın hastalığın başlangıcındaki kritik mekanizmaları hedefleyerek önemli başarılar elde ettiğini ortaya koydu.

"Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association" dergisinde yayımlanan yeni çalışmada, Northwestern'lı bilim insanları, daha önce bilinmeyen, son derece toksik bir amiloidAmiloidAlzheimer hastalığında beyin hücreleri arasında plaklar oluşturarak sinir iletişimini bozan protein parçacıkları. beta oligomer alt türünü tanımladı. Peptitlerin bu zehirli kümeleri, nöronal işlev bozukluğu, iltihaplanma ve bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu gibi beynin en erken değişikliklerini tetikliyor gibi görünüyor.

Küçük moleküllü bir bileşik olan NU-9, bu toksik amiloidAmiloidAlzheimer hastalığında beyin hücreleri arasında plaklar oluşturarak sinir iletişimini bozan protein parçacıkları. beta oligomer alt tipini azaltarak, Alzheimer hastalığının fare modelinde neden olduğu hasarı önemli ölçüde düşürdü. Araştırmacılar, NU-9'un Alzheimer hastalığının başlangıcındaki bu değişiklikleri ele alarak, nihayetinde nöronları yok eden toksik olaylar zincirini potansiyel olarak önleyebileceğini veya önemli ölçüde geciktirebileceğini umuyorlar.

Bu bulgular, bilişsel gerilemeBilişsel GerilemeZihinsel süreçlerde (hafıza, düşünme, akıl yürütme vb.) kademeli olarak kötüleşmedir. ve diğer yıkıcı semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.lar ortaya çıkmadan önce, hastalığı en erken evrelerinde hedeflemek için yeni bir stratejiye işaret ediyor. Çalışmanın ilk yazarı ve Northwestern'dan yeni mezun olan Dr. Daniel Kranz, "Alzheimer hastalığı, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.ları ortaya çıkmadan onlarca yıl önce başlar; toksik amiloid beta oligomerleriAmiloid Beta OligomerleriAlzheimer hastalığının gelişiminde kritik rol oynayan, nöronlar için toksik olan küçük protein kümeleri.nin nöronların içinde birikmesi ve glial hücrelerin hafıza kaybı belirginleşmeden çok önce reaktif hale gelmesi gibi erken olaylarla seyreder," diyor. Kranz, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.lar ortaya çıktığında altta yatan patolojinin zaten ilerlemiş olduğunu ve bunun birçok klinik denemenin başarısız olmasının ana nedeni olabileceğini belirtiyor. "Çok geç başlıyorlar. Bizim çalışmamızda, NU-9'u semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi. başlangıcından önce uygulayarak bu erken, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi. öncesi pencereyi modelledik."

Çalışmanın önemli ortak yazarlarından Dr. Richard Silverman, NU-9'u icat eden isim. Daha önce fibromiyalji, sinir ağrısı ve epilepsi tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.sinde kullanılan pregabalin'i (Lyrica) icat eden Silverman, Weinberg Kimya Bölümü'nde Patrick G. Ryan/Aon Profesörü ve Feinberg Tıp Fakültesi'nde Farmakoloji Profesörü olarak görev yapıyor. Aynı zamanda NU-9'u ticarileştiren (şimdiki adıyla AKV9) Akava Therapeutics adlı startup şirketinin kurucusu. Çalışmanın ilgili yazarı Dr. William Klein ise Alzheimer hastalığı konusunda uzman bir nörobiyoloji profesörü ve çalışmada tanımlanan amiloidAmiloidAlzheimer hastalığında beyin hücreleri arasında plaklar oluşturarak sinir iletişimini bozan protein parçacıkları. beta oligomer alt tipini hedefleyen terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. bir monoklonal antikorMonoklonal AntikorVücuttaki spesifik bir hedef yapıya bağlanmak üzere laboratuvarda üretilen, bağışıklık sistemi proteinleri. geliştiren Acumen Pharmaceuticals'ın kurucu ortağı.

Yaklaşık 15 yıl önce tasarlanan NU-9, Silverman'ın nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larda toksik protein birikimini önleyebilecek küçük moleküllü bir bileşik keşfetme çabasının bir parçası olarak ortaya çıktı. 2021 yılına gelindiğinde, NU-9, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) hayvan modellerinde etkinliğini göstererek toksik SOD1 ve TDP-43 proteinlerini temizledi ve üst motor nöronÜst Motor NöronBeyinde bulunan ve hareket komutlarını omuriliğe ileten ana sinir hücreleri.ların sağlığını geri kazandırdı. 2024'te ise ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. için insan klinik deneylerine başlamak üzere ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nden (FDAFDAAmerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), gıda ve ilaçların güvenliğini ve etkinliğini düzenleyen bir kurumdur.) onay aldı. Bu yılın başlarında Silverman, Klein ve Kranz, NU-9'un Alzheimer hastalığını da etkili bir şekilde tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. edebileceğini gösterdi. Önceki çalışmada, NU-9'un öğrenme ve hafıza için kritik bir bölge olan hipokampustan laboratuvarda yetiştirilen beyin hücrelerinde toksik amiloid beta oligomerleriAmiloid Beta OligomerleriAlzheimer hastalığının gelişiminde kritik rol oynayan, nöronlar için toksik olan küçük protein kümeleri.ni temizleyebildiği kanıtlanmıştı. Dr. Klein, "Hem ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hem de Alzheimer hastalığında hücreler toksik protein birikiminden muzdariptir," diyor ve ekliyor: "Hücrelerin bu proteinlerden kurtulmak için bir mekanizması var, ancak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve Alzheimer gibi dejeneratif hastalıklarda bu mekanizma zarar görüyor. NU-9, hücreyi kurtaran bu yolu onarıyor."

İlacın Alzheimer hastalığının tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.sindeki potansiyelini daha fazla araştırmak için ekip, en erken hasarı durdurmadaki etkinliğini değerlendirmek istedi. Yeni çalışmada, araştırmacılar NU-9'u semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi. öncesi bir Alzheimer hastalığı fare modeline uyguladı. Farelere 60 gün boyunca günlük oral doz verildi. Sonuçlar çarpıcıydı: NU-9, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.lar ortaya çıkmadan çok önce başlayan iltihabi bir reaksiyon olan erken reaktif astrogliyoziAstrogliyoziBeyindeki astrosit adı verilen yıldız şeklindeki hücrelerin, hasar veya hastalık durumunda reaktif hale gelerek iltihaplanma ve skarlaşma ile karakterize edilen tepkisi.yi önemli ölçüde azalttı. AstrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lere (nöronları koruyan ve iltihabı kontrol eden yıldız şeklindeki beyin hücreleri) bağlı toksik amiloid beta oligomerleriAmiloid Beta OligomerleriAlzheimer hastalığının gelişiminde kritik rol oynayan, nöronlar için toksik olan küçük protein kümeleri.nin sayısı da keskin bir düşüş gösterdi. Ayrıca, bilişsel bozukluklarla bağlantılı, nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.ların bir özelliği olan TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin anormal bir formu da belirgin şekilde azaldı. Dr. Klein, "Bu sonuçlar şaşırtıcı," diyerek, "NU-9, nöroinflamasyonun özü olan ve hastalığın erken evresiyle bağlantılı reaktif astrogliyoziAstrogliyoziBeyindeki astrosit adı verilen yıldız şeklindeki hücrelerin, hasar veya hastalık durumunda reaktif hale gelerek iltihaplanma ve skarlaşma ile karakterize edilen tepkisi. üzerinde olağanüstü bir etki gösterdi," şeklinde konuştu. İyileşmeler beynin birden fazla bölgesine yayılarak NU-9'un beyin genelinde anti-inflamatuar bir etkiye sahip olduğunu gösterdi.

NU-9'un semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi. öncesi fare modeli üzerindeki etkilerini araştırırken, araştırma ekibi beklenmedik bir suçlu buldu. Onlarca yıldır bilim insanları, amiloid beta oligomerleriAmiloid Beta OligomerleriAlzheimer hastalığının gelişiminde kritik rol oynayan, nöronlar için toksik olan küçük protein kümeleri.ni, Alzheimer hastalığında daha sonra ortaya çıkan plakları oluşturan daha büyük amiloidAmiloidAlzheimer hastalığında beyin hücreleri arasında plaklar oluşturarak sinir iletişimini bozan protein parçacıkları. beta fibrillerinden daha toksik olarak kabul ediyordu. Ancak tüm amiloid beta oligomerleriAmiloid Beta OligomerleriAlzheimer hastalığının gelişiminde kritik rol oynayan, nöronlar için toksik olan küçük protein kümeleri. aynı değil. Northwestern'lı bilim insanları, benzersiz bir şekilde sorunlu bir alt tip keşfetti. Dr. Kranz, "Hastalığın çok erken evrelerinde nöronların içinde ve yakındaki reaktif astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler üzerinde görünen belirgin bir amiloidAmiloidAlzheimer hastalığında beyin hücreleri arasında plaklar oluşturarak sinir iletişimini bozan protein parçacıkları. beta oligomer alt tipi tanımladık," dedi. "Potansiyel olarak erken Alzheimer patolojisinin bir tetikleyicisi olarak hareket ediyor." ACU193 antikoru tarafından tespit edildiği için ACU193+ olarak adlandırılan bu alt tipin, stresli nöronların içinde erken dönemde ortaya çıktığı bulundu. Daha sonra, bu oligomerlerin yakındaki astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerin yüzeylerine göç ettiği görülüyor. ACU193+ oligomerleri astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lere bağlandığında, hafıza kaybı başlamadan çok önce beyne yayılan bir iltihaplanma zincirini tetikleyebilirler.

NU-9, bu alt tipi hedefleyerek önemli ölçüde azalttı; bu da ilacın, müdahalenin en etkili olduğu Alzheimer'ın en erken evrelerinde özellikle değerli olabileceğini düşündürüyor. Bu alt tipi azaltarak, NU-9 potansiyel olarak astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerin aktivasyonunu önleyebilir. AstrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler beynin ön saflardaki yanıtlayıcıları olsalar da, reaktif bir duruma itildiklerinde yıkıcı hale gelirler. Bu yıkıcı davranış sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları.lara zarar verir, iltihaplı moleküller salgılar ve nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u hızlandırır. Bu süreci durdurmak, Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatmanın en güçlü yollarından biri olabilir. Kranz ve Silverman, bu stratejiyi kanser ve kalp hastalığını önlemeye yönelik erken müdahale yaklaşımlarına benzetiyor. Dr. Silverman, "Çoğu insan kolesterol seviyelerini izlemeye alışkındır," diyor. "Yüksek kolesterolünüz varsa, bu yakın zamanda kalp krizi geçireceğiniz anlamına gelmez. Ancak ileride kalp krizi geçirmeyi önlemek için kolesterol seviyenizi düşürmek için ilaç alma zamanıdır. NU-9 da benzer bir rol oynayabilir. Birinin Alzheimer hastalığını işaret eden bir biyobelirteci varsa, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.lar ortaya çıkmadan önce NU-9 almaya başlayabilirler." Dr. Klein ise, "Alzheimer hastalığı için geliştirilmekte olan birkaç erken teşhis kan testi var," diye ekliyor. "Daha iyi erken teşhislerin vaadi – ve hastalığı durdurabilecek bir ilaçla birleştiğinde – hedef budur." Şu anda ekip, NU-9'u, tipik insan yaşlanmasını daha iyi yansıtan geç başlangıçlı hastalık hayvan modeli de dahil olmak üzere ek Alzheimer hastalığı modellerinde test ediyor. Bilim insanları ayrıca, tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. edilen hayvanlarda semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.ların gelişip gelişmediğini belirlemek için hayvanları daha uzun süre takip etmeyi ve NU-9 ile erken müdahalenin zamanla hafıza ve nöron sağlığını nasıl etkilediğini incelemeyi planlıyor.