Protein Geri Dönüşüm Sistemi ALS'de Tedavi Hedefi Olabilir

Yeni bir çalışmaya göre, hasarlı veya istenmeyen proteinleri parçalayan hücresel bir geri dönüşüm sistemi, amyotrofik lateral skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. hastalarının motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ında bozulmuş durumdadır; bu da sistemin gelecekte hastalık ilerlemesini yavaşlatmayı amaçlayan tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler için bir hedef olabileceğini düşündürmektedir. Araştırma ayrıca, şaperon aracılı otofaji (CMA)Şaperon Aracılı Otofaji (CMA)Hücre içindeki hasarlı proteinlerin şaperon proteinleri tarafından tanınarak doğrudan lizozomlara taşındığı ve burada parçalandığı seçici bir geri dönüşüm mekanizması. olarak adlandırılan bu sistemin eksik olduğu motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin ayırt edici bir özelliği olan TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin anormal kümelerinin bulunduğunu gösterdi.

İspanya'daki Sinirbilim Enstitüsü direktörü ve çalışmanın baş yazarı Dr. Salvador Martínez, "Motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın hayatta kalabilmek için çok yüksek düzeyde şaperon aracılı otofajiye ihtiyaç duyduğunu gösterdik" dedi. "ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de olduğu gibi bu mekanizma zayıfladığında, ilk etkilenen ve sonunda ölen hücreler tam da bunlardır." "Chaperone mediated autophagy is deficient in spinal motoneurons of ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. patients with TDP-43 proteinopathyProteinopathyBelirli proteinlerin hatalı katlanması, birikmesi veya yanlış yerleşimi sonucu ortaya çıkan hastalıklar grubu." başlıklı çalışma Acta Neuropathologica Communications dergisinde yayımlandı.

ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., kas hareketini kontrol eden sinir hücreleri olan motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın kaybıyla karakterize ilerleyici bir hastalıktır. Bu durum kas güçsüzlüğünün kötüleşmesine; hareket etme, konuşma, yutkunma ve nefes alma güçlüğü gibi semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.lara yol açar. Çoğu vakada, motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın içinde yanlış katlanmış TDP-43 kümelerinin birikmesi ayırt edici bir özelliktir ve bu durumun motor nöron hasarına ve hastalık ilerlemesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

TDP-43, CMA yoluyla parçalanabilir. Bu süreçte, şaperon adı verilen belirli proteinler hasarlı veya istenmeyen proteinleri tanımlar ve parçalanmaları için iletir. Ancak, hastalığın en yaygın formu olan sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu.'de CMA'nın normal çalışıp çalışmadığı daha önce incelenmemişti. Martínez, "ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., hastaların büyük çoğunluğunda nedeni bilinmeyen ve bu nedenle etkili tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lerin geliştirilmesini büyük ölçüde engelleyen yıkıcı bir hastalıktır. Nöron hayatta kalmasıyla doğrudan ilgili hücresel mekanizmaların belirlenmesi, yeni terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. stratejilerin ilerletilmesi için kilit bir adımdır" dedi.

Martínez’in ekibi, sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu.'li ve nörolojik hastalığı olmayan vefat etmiş bağışçıların omurilik dokusunu inceledi. CMA aktivitesinin bir belirteci olan protein reseptörü LAMP2ALAMP2ALizozomal membran proteini tip 2A; şaperon aracılı otofaji sürecinde proteinlerin lizozoma girişi için reseptör görevi gören bir belirteç. seviyelerini ölçtüler. Kontrol örneklerinde ekip, incelenen tüm omurilik bölgelerindeki motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da yüksek LAMP2ALAMP2ALizozomal membran proteini tip 2A; şaperon aracılı otofaji sürecinde proteinlerin lizozoma girişi için reseptör görevi gören bir belirteç. seviyeleri bulurken, yakındaki diğer nöron popülasyonları önemli ölçüde daha düşük LAMP2ALAMP2ALizozomal membran proteini tip 2A; şaperon aracılı otofaji sürecinde proteinlerin lizozoma girişi için reseptör görevi gören bir belirteç. seviyeleri gösterdi; ekip bu durumun motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da yüksek CMA aktivitesine işaret ettiğini belirtti.

Ancak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. örneklerinde, çoğu motor nöron zayıf LAMP2ALAMP2ALizozomal membran proteini tip 2A; şaperon aracılı otofaji sürecinde proteinlerin lizozoma girişi için reseptör görevi gören bir belirteç. seviyeleri gösterdi, bu da bu sinir hücrelerinin düşük CMA geri dönüşüm aktivitesine sahip olduğunu gösteriyordu. Motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın sadece yaklaşık %5 ila %10'u normal veya normale yakın bir LAMP2ALAMP2ALizozomal membran proteini tip 2A; şaperon aracılı otofaji sürecinde proteinlerin lizozoma girişi için reseptör görevi gören bir belirteç. dağılımını korumuştu. Makalenin ilk yazarı Dr. Daniel Garrigós García, "Bu bulgular, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ında şaperon aracılı otofaji aktivitesinin açıkça azaldığını göstermektedir" dedi.

Özellikle, düşük CMA aktivitesi, omurilik dokusundaki çoğu motor nöronda TDP-43 protein kümelenmesi belirtileriyle örtüşüyordu. Özel bir gözlem, omurilikte ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'deki dejenerasyonDejenerasyonHücre veya dokuların yapısının bozulması ve normal işlevlerini yerine getiremeyecek hale gelmesi.a dirençli olduğu bilinen küçük bir motor nöron grubu olan Onuf çekirdeğiOnuf ÇekirdeğiOmuriliğin sakral bölgesinde bulunan ve ALS hastalığında dejenerasyona karşı direnç göstermesiyle bilinen motor nöron grubu.ni (Onuf’s nucleus) içeriyordu. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. vakalarında, bu nöronlar omuriliğin diğer yerlerindeki etkilenen motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.a kıyasla normal LAMP2ALAMP2ALizozomal membran proteini tip 2A; şaperon aracılı otofaji sürecinde proteinlerin lizozoma girişi için reseptör görevi gören bir belirteç. seviyelerini korudu ve TDP-43 kümelenmesi göstermedi.

Araştırmacılar ayrıca makrootofaji adı verilen ayrı bir hücresel geri dönüşüm sürecinin belirteci olan LC3'ü de ölçtüler. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve kontrol motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ı arasında anlamlı bir fark bulamadılar, bu da bozulmuş geri dönüşümün CMA'ya özgü olduğunu düşündürdü. Araştırmacılar, "Bu bulgular, CMA bozukluğunun ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de seçici motor nöron savunmasızlığının temel bir belirleyicisi olduğunu güçlü bir şekilde ortaya koymaktadır. Sonuçlar, CMA artırımını, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de protein dengesini geri kazanmak ve nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u önlemek için gelecek vaat eden bir terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. strateji olarak vurgulamaktadır."