ALS İçin Gen Düzenleme Tedavileri Geliştirme Platformu Olara Rosa26 Lokusunda Mutant İnsan SOD1 Knock-in Fare Hatlarının Üretilmesi

Doktor Özeti: Bu çalışma, amyotrofik lateral skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. için genom düzenleme tedavileriGenom düzenleme tedavileriGenetik materyali değiştirerek hastalıkları tedavi etmeyi amaçlayan terapiler.nin geliştirilmesi amacıyla Rosa26 lokusunda mutant insan SOD1 nakavt fare hatlarının oluşturulmasını açıklamaktadır. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., üst ve alt motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın dejenerasyonDejenerasyonHücre veya dokuların yapısının bozulması ve normal işlevlerini yerine getiremeyecek hale gelmesi.u ile karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.tır ve mevcut tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler hastalığın ilerlemesini yalnızca mütevazı bir şekilde yavaşlatmaktadır. SOD1 mutasyonlarıSOD1 mutasyonlarıSüperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki genetik değişiklikler, ailesel ALS'nin önemli bir nedeni., ailesel ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin önemli genetik nedenlerinden biridir ve p.Leu127Ser (L126S) ile p.Gly94Ser (G93S) varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ları klinik olarak ilgili patojenik varyantlarPatojenik varyantlarHastalığa neden olan veya hastalığın gelişimine katkıda bulunan genetik değişiklikler.dır. Mevcut SOD1 modellerinin çoğu mutant SOD1'in yüksek kopya aşırı ekspresyonuna dayanırken, genom düzenleme tedavileriGenom düzenleme tedavileriGenetik materyali değiştirerek hastalıkları tedavi etmeyi amaçlayan terapiler.nin in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. etkinliğini değerlendirmek için tek kopya mutant insan SOD1 aleli taşıyan hayvan modellerine ihtiyaç duyulmaktadır. Araştırmacılar, CRISPR/Cas9CRISPR/Cas9Genom üzerinde belirli bölgelerde kesim yaparak gen ekleme, çıkarma veya susturma işlemlerine olanak tanıyan hassas bir gen düzenleme teknolojisi. aracılı homoloji yönelimli onarımı kullanarak Rosa26 lokusuna L126S mutasyonunu içeren tek kopya, 11 kb'lik insan SOD1 genomik fragmanını (tüm ekzonlar ve intronlar dahil) yerleştiren nakavt fare hatları oluşturmuştur. Sınırlı gözlem süresi boyunca bu Rosa26-hSOD1 fareleri ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. benzeri fenotipFenotipBir hastalığın farklı klinik sunumları veya alt tipleri, burada ALS'nin başlangıç bölgesine göre (bulbar, üst ekstremite, alt ekstremite) ayrımı.ler geliştirmemiştir, ancak tek kopya mutant insan SOD1 genomik alelini sadık bir şekilde korumuşlardır. G93S mutasyonunu taşıyan Rosa26-hSOD1 fareleri de benzer verimlilikle üretilmiştir. Bu mutant insan SOD1 nakavt fare hatları, heterozigot SOD1 mutasyonlarıSOD1 mutasyonlarıSüperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki genetik değişiklikler, ailesel ALS'nin önemli bir nedeni.nı hedefleyen genom düzenleme tedavileriGenom düzenleme tedavileriGenetik materyali değiştirerek hastalıkları tedavi etmeyi amaçlayan terapiler.nin preklinik değerlendirmePreklinik değerlendirmeİnsanlarda kullanılmadan önce bir tedavinin hayvan modellerinde yapılan ilk güvenlik ve etkinlik testleri.si için çok yönlü ve klinik olarak ilgili bir platform sunmaktadır.

Önemli Bulgular: ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. için etkili, hastalığı değiştiren ve iyileştirici tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lere acil ihtiyaç devam etmektedir. SOD1 mutasyonlarıSOD1 mutasyonlarıSüperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki genetik değişiklikler, ailesel ALS'nin önemli bir nedeni., ailesel ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin önemli genetik nedenlerindendir ve L126S ile G93S varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ları klinik olarak ilgili patojenik varyantlarPatojenik varyantlarHastalığa neden olan veya hastalığın gelişimine katkıda bulunan genetik değişiklikler.dır. Genom düzenleme tedavileriGenom düzenleme tedavileriGenetik materyali değiştirerek hastalıkları tedavi etmeyi amaçlayan terapiler.nin in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. etkinliğini değerlendirmek için tek kopya mutant insan SOD1 aleli taşıyan yeni hayvan modellerine ihtiyaç duyulmaktadır. CRISPR/Cas9CRISPR/Cas9Genom üzerinde belirli bölgelerde kesim yaparak gen ekleme, çıkarma veya susturma işlemlerine olanak tanıyan hassas bir gen düzenleme teknolojisi. aracılı homoloji yönelimli onarım kullanılarak Rosa26 lokusunda L126S ve G93S SOD1 mutasyonlarıSOD1 mutasyonlarıSüperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki genetik değişiklikler, ailesel ALS'nin önemli bir nedeni.nı taşıyan tek kopya insan SOD1 nakavt fare hatları başarıyla oluşturulmuştur. Bu yeni fare modelleri, sınırlı gözlem süresince ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. benzeri fenotipFenotipBir hastalığın farklı klinik sunumları veya alt tipleri, burada ALS'nin başlangıç bölgesine göre (bulbar, üst ekstremite, alt ekstremite) ayrımı.ler geliştirmemiş olsa da, mutant insan SOD1 genomik alelini sadık bir şekilde korumaktadır. Oluşturulan mutant insan SOD1 nakavt fare hatları, heterozigot SOD1 mutasyonlarıSOD1 mutasyonlarıSüperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki genetik değişiklikler, ailesel ALS'nin önemli bir nedeni.nı hedefleyen genom düzenleme tedavileriGenom düzenleme tedavileriGenetik materyali değiştirerek hastalıkları tedavi etmeyi amaçlayan terapiler.nin preklinik değerlendirmePreklinik değerlendirmeİnsanlarda kullanılmadan önce bir tedavinin hayvan modellerinde yapılan ilk güvenlik ve etkinlik testleri.si için çok yönlü ve klinik olarak ilgili bir platform sunmaktadır.