Alzheimer Hastalığı, Parkinson Hastalığı ve ALS Genelinde Aksonal Hasarla İlişkili Aday Merkez Genlerin ve Öngörülen İnhibitörlerin Moleküler Tanınması

Doktor Özeti: Bu çalışma, Alzheimer hastalığı (AD)Alzheimer Hastalığı (AD)Bellek kaybı ve bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulma ile karakterize en yaygın demans türü., Parkinson hastalığıParkinson HastalığıBeyindeki dopamin üreten hücrelerin kaybıyla ortaya çıkan, titreme, hareketlerde yavaşlama, kas sertliği ve denge bozukluğu ile seyreden kronik bir sinir sistemi hastalığı. (PD) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) gibi nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.ların nöroinflamasyon, mitokondriyal disfonksiyonMitokondriyal DisfonksiyonHücrenin enerji üreten organeli olan mitokondrinin işlevini kaybetmesi; bu durum sıklıkla hücre içine DNA sızmasına neden olur. ve aksonal dejenerasyonAksonal dejenerasyonSinir hücrelerinin akson adı verilen uzantılarının hasar görmesi veya bozulması. gibi ortak moleküler patolojilere sahip olduğu öncülünden hareketle, bu hastalıklar için ortak aday merkez genleri ve potansiyel inhibitörleri belirlemek amacıyla yeni bir hesaplamalı strateji kullanmıştır. Gene ExpressionGene expressionGenetik bilginin protein veya fonksiyonel RNA moleküllerine dönüştürülmesi süreci. Omnibus veri tabanından elde edilen kan kaynaklı gen ekspresyonuGen EkspresyonuBir genin bilgisinin işlevsel bir ürün (protein veya RNA) sentezlemek için kullanıldığı süreç. veri setleri (AD için GSE63060, PD için GSE99039 ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. için GSE112680) limma R paketi ile analiz edilmiştir. Çoklu veri seti kesişim analizi sonucunda 138 ortak yukarı regüle edilmiş gen ve 0 ortak aşağı regüle edilmiş gen tespit edilmiştir. Bu genler, immün regülasyon, apoptotik sinyalizasyonApoptotik sinyalizasyonProgramlanmış hücre ölümünü (apoptoz) başlatan ve düzenleyen hücresel sinyal yolları. ve mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal instabilite yollarında fonksiyonel olarak zenginleşmiştir. Protein-protein etkileşim ağı analizi, MMP9, PTPN6 ve TNFRSF1A olmak üzere üç anahtar geni AD, PD ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. için yüksek güvenilirlikli aday merkez genleri olarak tanımlamıştır. ZINC kütüphanesindeki 34.853 bileşik, QikProp kullanılarak ilaç benzeri özellikler açısından taranmış ve 16.466 ilaç benzeri bileşik elde edilmiştir. Karşılaştırmalı tarama sonuçlarına dayanarak, MMP9'un yapısı (PDB ID: 8K5Y) ileri analizler için seçilmiş ve ZINC04582833 ile ZINC00047690, sırasıyla -10.4 ve -9.7 kcal/mol'lük kenetlenme skorları ile en yüksek sıralamaya sahip iki bileşik olarak belirlenmiştir. Her iki kompleks de 100 ns MD simülasyonları ile daha fazla değerlendirilmiş, RMSD profil stabilitesi ve her iki kompleks için ikincil yapının korunduğu gösterilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, ZINC04582833 ve ZINC00047690'ı, paylaşılan nörodejeneratifNörodejeneratifSinir hücrelerinin ilerleyici kaybı ile karakterize hastalıkları tanımlayan terim. hedefler için deneysel doğrulama için hesaplamalı olarak önceliklendirilmiş adaylar haline getirmektedir.

Önemli Bulgular: Alzheimer, Parkinson ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalıkları nöroinflamasyon, mitokondriyal disfonksiyonMitokondriyal DisfonksiyonHücrenin enerji üreten organeli olan mitokondrinin işlevini kaybetmesi; bu durum sıklıkla hücre içine DNA sızmasına neden olur. ve aksonal dejenerasyonAksonal dejenerasyonSinir hücrelerinin akson adı verilen uzantılarının hasar görmesi veya bozulması. gibi ortak moleküler patolojilere sahiptir. Hesaplamalı yöntemlerle, bu üç hastalıkta ortak olarak yukarı regüle olan 138 gen ve MMP9, PTPN6, TNFRSF1A olmak üzere üç yüksek güvenilirlikli aday merkez gen tespit edilmiştir. MMP9'u hedef alan ZINC04582833 ve ZINC00047690 bileşikleri, hesaplamalı olarak potansiyel inhibitör adayları olarak önceliklendirilmiştir. Bu hesaplamalı bulguların deneysel olarak doğrulanması gerekmektedir.