Borsantrazol'ün Tanıtımı: ALS'li Farelerinin Yaşam Süresini Uzatan Üç Fonksiyonlu Bor Tabanlı Bir Pirazol

Doktor Özeti: Amyotrofik lateral skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. patofizyolojiPatofizyolojiBir hastalığın veya durumun vücutta neden olduğu işlevsel değişiklikleri ve mekanizmaları inceleyen bilim dalı.sinde merkezî bir rol oynayan oksidatif stresi hedeflemek amacıyla, üç fonksiyonlu bor tabanlı pirazol yapısında küçük bir molekül olan Borsantrazol (BSZ) geliştirilmiştir. BSZ; elverişli merkezi sinir sistemiSinir SistemiVücudun içsel ve dışsal uyaranları algılamasını, işlemesini ve bunlara tepki vermesini sağlayan karmaşık biyolojik ağ. (MSS) ilaç benzeri özellikler sergilemekte (1 ve 10 µM'de sırasıyla 0.9 ve 1.0 ER değerleri ile düşük Pgp efluks riski; pH 7.4'te 1.2-3.1 LogD aralığı ile lipofilik karakter) ve akut ile kronik (120 gün) toksisite modellerinde tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ye bağlı herhangi bir toksisite belirtisi göstermemektedir. SOD1-G37RSOD1-G37RÇalışmada Borsantrazol'ün etkinliğini ve hücresel etkilerini değerlendirmek için kullanılan spesifik bir ALS fare modeli. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. fare modelinde yapılan değerlendirmelerde BSZ'nin; genel hayvan popülasyonunda yaşam süresini 15,1 gün (p = 0.0326; erkeklerde 16,5 gün, dişilerde 13,7 gün) uzattığı, kilo kaybını anlamlı şekilde düzelttiği (kontrolde %27,1'e karşı BSZ ile %18,3, p < 0.0001), semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi. başlangıcını 24,9 gün (p = 0.0011; erkeklerde 23,3 gün, dişilerde 26,4 gün) ve hastalık başlangıcını 25,5 gün (p = 0.0001; erkeklerde 21,1 gün, dişilerde 29,8 gün) geciktirdiği saptanmıştır. Küresel proteomikProteomikBir organizma veya sistemdeki tüm proteinlerin yapısını, işlevini ve etkileşimlerini inceleyen bilim dalı. ve fosfoproteomikFosfoproteomikHücredeki proteinlerin fosforilasyon düzeylerindeki değişimleri küresel ölçekte inceleyen analiz yöntemi. analizlerde ise Ca3, Gan, Cplx2, Lrp4 ve Sqstm1SQSTM1Otofaji (hücre içi sindirim/temizlik) sürecinde görev alan ve bu çalışmada ALS modellerinde ekspresyonu prazosin ile artırılan bir reseptör protein. dahil olmak üzere 51 proteinin ekspresyonunun (p < 0.05) ve nörofilament hafif ve ağır zincirlerine ait T317 ve T72 bölgeleri dahil 29 fosforilasyonFosforilasyonBir proteine fosfat grubu eklenmesi; TDP-43'ün aşırı fosforilasyonu ALS patolojisinin karakteristik bir işaretidir. sahasının istatistiksel olarak anlamlı şekilde değiştiği gösterilmiştir.

Önemli Bulgular: Borsantrazol (BSZ), oksidatif stresi seçici olarak hedeflemek üzere tasarlanmış üç fonksiyonlu, bor tabanlı bir pirazol molekülüdür. SOD1-G37RSOD1-G37RÇalışmada Borsantrazol'ün etkinliğini ve hücresel etkilerini değerlendirmek için kullanılan spesifik bir ALS fare modeli. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. fare modelinde BSZ kullanımı yaşam süresini ortalama 15,1 gün (p = 0.0326) uzatmış ve kilo kaybını anlamlı şekilde azaltmıştır (%27,1 kontrol vs %18,3 BSZ, p < 0.0001). İlaç, semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi. başlangıcını 24,9 gün (p = 0.0011) ve hastalık başlangıcını 25,5 gün (p = 0.0001) geciktirmiştir. 120 günlük kronik kullanım da dahil olmak üzere akut ve kronik toksisite modellerinde tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.yle ilişkili hiçbir toksisite görülmemiştir. Proteomik analizProteomik AnalizBir hücre, doku veya organizmadaki tüm proteinlerin (proteom) yapısını, işlevini ve ekspresyon düzeylerini sistematik olarak inceleyen biyokimyasal yöntem.lerde Ca3, Gan, Cplx2, Lrp4, Sqstm1SQSTM1Otofaji (hücre içi sindirim/temizlik) sürecinde görev alan ve bu çalışmada ALS modellerinde ekspresyonu prazosin ile artırılan bir reseptör protein. dahil 51 proteinde ve nörofilamentlerin T317/T72 bölgeleri dahil 29 fosforilasyonFosforilasyonBir proteine fosfat grubu eklenmesi; TDP-43'ün aşırı fosforilasyonu ALS patolojisinin karakteristik bir işaretidir. sahasında anlamlı değişiklikler tespit edilmiştir.