Bütünleştirici Sinaptozom Çoklu-Omiği, C9ORF72-Frontotemporal Demansta Bozulmuş Sinaps Organizasyonunu ve Lokalize Kriptik Transkriptleri Ortaya Çıkarıyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, C9ORF72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki heksanükleotit tekrar genişlemesinin neden olduğu frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü. ve amyotrofik lateral skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. ile ilişkili sinaptik disfonksiyonSinaptik DisfonksiyonNöronlar arasındaki iletişim noktaları olan sinapsların işlevini yerine getirememesi, sinirsel iletimin bozulması.un moleküler mekanizmalarını araştırmıştır. PostmortemPostmortemÖlüm sonrası; bir organizmanın ölümünden sonra gerçekleştirilen tıbbi inceleme veya işlemler. frontal korteks sinaptozomSinaptozomSinapsların (iki nöron arasındaki bağlantı noktaları) izole edilmiş, işlevsel olarak sağlam parçacıkları.larından ve hastadan türetilmiş indüklenmiş pluripotent kök hücrePluripotent kök hücreVücuttaki hemen hemen tüm hücre tiplerine dönüşebilme yeteneğine sahip olan öncül hücre türü. (iPSC)-kortikal nöronlarından zenginleştirilmiş örneklerde entegre multi-omikMulti-omikGenomik, metabolomik ve proteomik gibi farklı biyolojik veri setlerinin birleştirilerek kapsamlı bir analiz yapılması yöntemi. profil analizi yapılmıştır. Frontal korteks kaynaklı sinaptozomSinaptozomSinapsların (iki nöron arasındaki bağlantı noktaları) izole edilmiş, işlevsel olarak sağlam parçacıkları.ların proteomik analizProteomik AnalizBir hücre, doku veya organizmadaki tüm proteinlerin (proteom) yapısını, işlevini ve ekspresyon düzeylerini sistematik olarak inceleyen biyokimyasal yöntem.i, sinaptik vezikül taşınımı ve sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları. organizasyonunu düzenleyen yollarda zenginleşmiş 1.324 farklı bol protein tespit etmiştir. SinaptozomSinaptozomSinapsların (iki nöron arasındaki bağlantı noktaları) izole edilmiş, işlevsel olarak sağlam parçacıkları.al RNA dizilemeDizilemeDNA veya RNA gibi nükleik asitlerin baz dizilimini belirleme süreci.si ise 2.835 farklı ifade edilen protein kodlayan geni ortaya koymuştur. C9-FTD iPSC-kortikal nöronları, uyarıcı ve engelleyici postsinaptik belirteçlerde azalma ve nöronal ağ aktivitesinde ilerleyici bozulma göstermiştir. iPSC kaynaklı sinaptozomSinaptozomSinapsların (iki nöron arasındaki bağlantı noktaları) izole edilmiş, işlevsel olarak sağlam parçacıkları.lar, hasta beyninde gözlemlenen temel moleküler yolları tekrarlayarak sinaptik sinyal yollarının yakınsak disregülasyonDisregülasyonBir biyolojik sistemin veya mekanizmanın normal işleyişinin bozulması, düzenlenememesi durumu.unu ortaya koymuştur. Karşılaştırmalı analizler, protein ve RNA değişiklikleri arasında bir ayrışma olduğunu göstermiş, bu da hastalıklı sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları.larda RNA ve protein bolluğunu birbirine bağlayan düzenleyici süreçlerin bozulmasıyla tutarlıdır. TDP-43TDP-43TDP-43 (Transaktif Yanıt DNA Bağlayıcı Protein 43), RNA/DNA işlenmesinde kritik rol oynayan insanlarda TARDBP geni tarafından kodlanan bir proteindir. Sağlıklı hücrelerde çekirdekte bulunurken, ALS ve FTD gibi hastalıklarda sitoplazmada birikerek nörotoksik etki yaratır. işlev kaybı patolojisiyle uyumlu olarak, C9-FTD frontal korteks kaynaklı sinaptozomSinaptozomSinapsların (iki nöron arasındaki bağlantı noktaları) izole edilmiş, işlevsel olarak sağlam parçacıkları.larda KALRN ve STMN2STMN2TDP-43 disfonksiyonu sonucu ekspresyonu bozulan ve aksonal dejenerasyona katkıda bulunan kilit bir nöronal gen. dahil olmak üzere kriptik ekzon (CE) içeren transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi. tanımlanmıştır, bu da anormal şekilde eklenmiş RNA'ların sinaptik kompartmanlara lokalize olduğunu kanıtlamaktadır. Bu bulgular, hem C9-FTD model sistemlerinde sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları. kırılganlığının altında yatan yakınsak moleküler yolları tanımlamakta hem de CE içeren transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi.in sinaptik lokalizasyonunu TDP-43 proteinopatisiTDP-43 ProteinopatisiALS hastalarının büyük çoğunluğunda görülen, TDP-43 proteininin hücre çekirdeğinden sitoplazmaya yer değiştirerek anormal kümeler oluşturması durumu.nin daha önce bilinmeyen bir özelliği olarak belirlemektedir.

Önemli Bulgular: C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.-FTD'de sinaptik disfonksiyonSinaptik DisfonksiyonNöronlar arasındaki iletişim noktaları olan sinapsların işlevini yerine getirememesi, sinirsel iletimin bozulması., hem yapısal hem de işlevsel düzeyde yaygın moleküler değişikliklerle ilişkilidir. Multi-omik analizMulti-omik analizFizyolojik, radyomik, metabolomik ve genomik gibi farklı biyolojik veri türlerinin entegre bir şekilde analiz edilmesi.ler, sinaptozomSinaptozomSinapsların (iki nöron arasındaki bağlantı noktaları) izole edilmiş, işlevsel olarak sağlam parçacıkları.larda protein ve RNA bolluğunda önemli değişiklikler olduğunu ve bu değişiklikler arasında bir ayrışma olduğunu göstermektedir. Kriptik ekzon (CE) içeren transkriptlerTranskriptlerDNA'dan RNA'ya kopyalanmış genetik bilgi molekülleri; gen ekspresyonunun bir göstergesi., C9-FTD'de sinaptik kompartmanlara lokalize olmaktadır, bu da TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.nin sinaptik işlev bozukluğuna doğrudan katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Hasta kaynaklı iPSC modelleri, C9-FTD'deki sinaptik disregülasyonDisregülasyonBir biyolojik sistemin veya mekanizmanın normal işleyişinin bozulması, düzenlenememesi durumu.un temel moleküler yollarını başarıyla yansıtmaktadır.