C9orf72 Eksikliği Olan Farelerde İntratekal Dağıtım, Hafif Motor Disfonksiyonu ve ALS/FTD Patolojik Belirtilerine Yol Açıyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD'nin en yaygın genetik nedeni olan C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. tekrar artışını modellemek amacıyla, neonatal intratekal enjeksiyon yoluyla (GC) tekrarlarını kodlayan bir adeno-ilişkili virüs (AAV) kullanan yeni bir fare modeli sunmaktadır. Bu yöntem, merkezi sinir sistemiSinir SistemiVücudun içsel ve dışsal uyaranları algılamasını, işlemesini ve bunlara tepki vermesini sağlayan karmaşık biyolojik ağ.nde (MSS) yaygın ekspresyon ve güçlü spinal kord hedeflemesi sağlamıştır. Çalışmada, hem fonksiyon kazanımı hem de fonksiyon kaybı mekanizmalarını incelemek için endojen C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. düzeyi kademeli olarak azaltılmış fareler kullanılmıştır. Boylamsal analizBoylamsal analizVerilerin tek bir noktada değil, uzun bir zaman dilimi boyunca takip edilerek değişimlerin incelendiği istatistiksel yöntem.ler, tekrar ekspresyonunun birincil olarak hafif, ilerleyici kas güçsüzlüğüne yol açtığını, koordinasyon kusurlarının ise büyük ölçüde genotipe bağlı olduğunu göstermiştir. Ayrıca hafif yürüyüş anomalileri ve hiperaktivite gözlenmiştir. Spinal motor bölgelerde; dipeptit tekrar proteini birikimi, azalmış NeuNNeuNNöronal nükleer antijen; olgun nöronları tanımlamak ve nöron yoğunluğunu ölçmek için kullanılan bir histolojik belirteç.-pozitif alan, daha az motor nöron, glial aktivasyonGlial aktivasyonBeyindeki glial hücrelerin iltihaplanma veya hasara yanıt olarak aktif hale gelmesi., seyrek fosforile TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu. ve artmış kriptik TDP-43 splicing'i (eklenmesi) tespit edilmiştir. Sonuçlar, MSS genelinde tekrar ekspresyonunun azaltılmış C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. ile birleştiğinde uyumlu ve hafif bir ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD modeli oluşturduğunu ortaya koymaktadır.

Önemli Bulgular: Neonatal intratekal enjeksiyon yoluyla uygulanan adeno-ilişkili virüs, merkezi sinir sistemiSinir SistemiVücudun içsel ve dışsal uyaranları algılamasını, işlemesini ve bunlara tepki vermesini sağlayan karmaşık biyolojik ağ.nde yaygın ve spinal kord hedefli (GC) tekrar ekspresyonu sağlamıştır. Tekrar ekspresyonu farelerde hafif ve ilerleyici kas güçsüzlüğü, hafif yürüyüş anomalileri ve hiperaktiviteye yol açmıştır. Spinal motor bölgelerde motor nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur., dipeptit tekrar proteini birikimi, glial aktivasyonGlial aktivasyonBeyindeki glial hücrelerin iltihaplanma veya hasara yanıt olarak aktif hale gelmesi. ve TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu. (kriptik splicing artışı dahil) gözlenmiştir. Merkezi sinir sistemiSinir SistemiVücudun içsel ve dışsal uyaranları algılamasını, işlemesini ve bunlara tepki vermesini sağlayan karmaşık biyolojik ağ. genelindeki tekrar ekspresyonu ile azaltılmış endojen C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. seviyelerinin kombinasyonu, uyumlu ve hafif bir ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık./FTD fare modeli oluşturmaktadır.