Dibenzoylmetanın (DBM) Oral Uygulaması C9ORF72 Geninin Neden Olduğu Bir FTD Fare Modelinde Bilişsel Gerilemeyi Önler

Doktor Özeti: Amyotrofik lateral skleroz (ALS)Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)Amyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin (nöronlar) kaybı sonucu gelişen, kaslarda güçsüzlük, erime (atrofi) ve istemli hareket kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. ve frontotemporal demans (FTD)Frontotemporal Demans (FTD)Beynin ön (frontal) ve yan (temporal) loblarındaki sinir hücresi kaybı sonucu oluşan, kişilik, davranış ve dil yetilerinde bozulma ile seyreden bir demans türü., C9ORF72 geniC9orf72 geniALS ve frontotemporal demans (FTD) ile ilişkili en yaygın genetik mutasyonlardan biri olan, kromozom 9 üzerinde yer alan bir gen.ndeki GGGGCC (G4C2) heksanükleotit tekrar genişlemesiyle ilişkili nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.lardır. Bu genişleme, dipeptit tekrar protein agregatlarıProtein AgregatlarıHücre içinde normal yapısı bozularak biriken, çözünmeyen ve sinir hücrelerine zarar veren protein kümeleri.nın birikimine yol açar. eIF2α fosforilasyonueIF2α fosforilasyonuÖkaryotik translasyon başlatma faktörü 2 alfa'nın (eIF2α) fosfat grubu eklenmesiyle aktivitesinin düzenlenmesi, genellikle protein sentezini yavaşlatır. düzeyinde protein sentezinin düzenlenmesi, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve FTD'deki nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.a katkıda bulunan transversal bir olay olarak öne sürülmüştür. eIF2α fosforilasyonueIF2α fosforilasyonuÖkaryotik translasyon başlatma faktörü 2 alfa'nın (eIF2α) fosfat grubu eklenmesiyle aktivitesinin düzenlenmesi, genellikle protein sentezini yavaşlatır., yanlış katlanmış protein yükünü hafifletmek için protein sentezini bloke ederken, sinaptik proteinlerin ekspresyonunu azaltarak nöronal disfonksiyonNöronal disfonksiyonSinir hücrelerinin (nöronların) normal işlevlerini sağlıklı bir şekilde yerine getirememesi durumu.a neden olabilir. Dibenzoylmethane (DBM), eIF2α fosforilasyonueIF2α fosforilasyonuÖkaryotik translasyon başlatma faktörü 2 alfa'nın (eIF2α) fosfat grubu eklenmesiyle aktivitesinin düzenlenmesi, genellikle protein sentezini yavaşlatır. aracılı translasyonelTranslasyonelLaboratuvar ortamındaki temel bilimsel bulguların, hastaların tanı ve tedavi süreçlerine (kliniğe) aktarılması süreci. atenüasyonu tersine çeviren küçük bir moleküldür ve daha önce prion enfekte farelerde ve TauTauSinir hücrelerinin iç yapısını stabilize eden ancak Alzheimer gibi hastalıklarda yumaklar oluşturarak hücre hasarına yol açan bir protein. transgenik hayvanlarda nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u hafiflettiği gösterilmiştir. Bu çalışmada, C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiinin bir fare modelinde oral DBM uygulamasının etkinliği araştırılmıştır. Farelere toz gıdada %0.5 DBM karışımı verilmesi, C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. farelerinde bilişsel bozukluğu önlemede yeterli olmuştur. Beklenmedik bir şekilde, DBM tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.si hipokampus ve beyin korteksindeki poli(GA) ve poli(GR) protein inklüzyon içeriğini değiştirmemiştir. Beyin dokusunun proteomik profillemeProteomik ProfillemeBir örnekteki tüm proteinlerin kapsamlı bir şekilde tanımlanması ve miktarının belirlenmesi işlemi.si, DBM uygulamasının genişlemiş G4C2 tarafından tetiklenen gen ekspresyonuGen EkspresyonuBir genin bilgisinin işlevsel bir ürün (protein veya RNA) sentezlemek için kullanıldığı süreç. değişikliklerinin yaklaşık %70'ini düzelttiğini göstermiştir. DBM tarafından modifiye edilen ana yollar, sitoskeletonSitoskeletonHücreye şeklini veren, yapısal destek sağlayan ve hücre içi taşımada rol oynayan protein lifleri ağı (hücre iskeleti). organizasyonu, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve metabolik süreçlerle ilişkiliydi. C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. modelimizde DBM tarafından düzeltilen proteinlerin çoğu, insan FTD/ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının beyinlerinde de değişmiş olarak bulunmuştur. Genel olarak, sonuçlarımız C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. mutasyonları taşıyan hastalarda küçük moleküllerle protein sentezini hedeflemenin bilişsel kapasiteyi artırabileceği fikrini desteklemektedir.

Önemli Bulgular: Dibenzoylmethane (DBM) adlı küçük bir molekülün oral yolla uygulanması, C9ORF72 geneC9orf72 geneALS ve frontotemporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biriyle ilişkili olan bir gen.tik hatasına sahip fare modelinde bilişsel gerilemeBilişsel GerilemeZihinsel süreçlerde (hafıza, düşünme, akıl yürütme vb.) kademeli olarak kötüleşmedir.yi önlemiştir. DBM'nin koruyucu etkisi, beyindeki zararlı protein birikintilerinin miktarını doğrudan azaltmaktan ziyade, genetik hatanın neden olduğu gen ekspresyonuGen EkspresyonuBir genin bilgisinin işlevsel bir ürün (protein veya RNA) sentezlemek için kullanıldığı süreç. değişikliklerinin önemli bir kısmını (%70'e yakın) düzeltme yoluyla gerçekleşmiştir. DBM tarafından düzeltilen gen ekspresyonuGen EkspresyonuBir genin bilgisinin işlevsel bir ürün (protein veya RNA) sentezlemek için kullanıldığı süreç. değişiklikleri, sitoskeletonSitoskeletonHücreye şeklini veren, yapısal destek sağlayan ve hücre içi taşımada rol oynayan protein lifleri ağı (hücre iskeleti). organizasyonu, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve metabolik süreçlerle ilgili ana yolları etkilemekte olup, insan FTD/ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının beyinlerinde de benzer protein değişiklikleri gözlenmiştir. Bu bulgular, C9ORF72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. mutasyonları taşıyan hastalarda protein sentezini hedefleyen küçük moleküllerin, bilişsel kapasiteyi iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir.