FUS-ALS'de Mitokondriyal Biyoenerjetik, RNA İşleme ve Hücresel Stres Yanıtlarının Disregülasyonu: Çoklu Veri Seti Transkriptomik Perspektifi

Doktor Özeti: Bu çalışma, FUS geniFUS geniFUS-ALS hastalığına neden olan genetik mutasyonların bulunduğu gen.ndeki mutasyonlarla ilişkili Amyotrofik Lateral Skleroz (FUS-ALSFUS-ALSFUS genindeki patojenik mutasyonların neden olduğu, sıklıkla genç yaşta başlayan ve hızlı seyreden bir amyotrofik lateral skleroz alt tipi.) patogenezPatogenezBir hastalığın gelişimi ve ilerleyişiini, insan indüklenmiş pluripotent kök hücrePluripotent kök hücreVücuttaki hemen hemen tüm hücre tiplerine dönüşebilme yeteneğine sahip olan öncül hücre türü.lerinden (hiPSC) türetilmiş motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri. ve astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerin entegre transkriptomTranskriptomBir hücre veya dokuda belirli bir zamanda sentezlenen tüm RNA moleküllerinin (mRNA, tRNA, rRNA vb.) tamamı.ik analizi yoluyla incelemiştir. Özellikle agresif P525L varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ı, FUS RNA-bağlayıcı proteininin nükleer lokalizasyonunu bozarak sitoplazmik birikime ve RNA metabolizması değişikliklerine yol açmaktadır. Analizler, her iki hücre tipinde de mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal/biyoenerjetik yolların (oksidatif fosforilasyonOksidatif FosforilasyonHücrelerin mitokondri içerisinde oksijen kullanarak besin maddelerinden enerji (ATP) üretmesi süreci., ATP metabolizması, translasyon, membran potansiyeli) yakınsak düzensizliğini ortaya koymuştur. Motor nöron veri setlerinde hücre döngüsü regülasyonu, hücre içi trafik ve uyaran yanıtı gibi motor nörona özgü zenginleşmeler gözlenirken, astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerle paylaşılan dört yoldan en belirgini NADH dehidrogenaz kompleksi montajı olmuştur; bu durum mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal kompleks I'i en güçlü yakınsak imza olarak işaretlemektedir. FUS fonksiyonuyla tutarlı olarak RNA işleme/ekleme yolları da zenginleşmiştir. Ortak diferansiyel olarak eksprese edilen genler arasında COMT, TXNRD2 ve PCDHGB4'ün yukarı regülasyonu ile PCDH17 ve C11orf87'nin aşağı regülasyonu bulunmuş, bu da nörotransmiter metabolizması, antioksidanAntioksidanHücrelere zarar verebilen serbest radikallerin etkisini azaltan madde. savunma ve adezyonun etkilendiğini düşündürmektedir. Oksidatif stres, otofaji, ısı şoku ve ER stresi/UPR gibi stres yolları geniş çapta değişmiş, UPR genleri genellikle yukarı regüle olurken inflamatuar genler aşağı regüle edilmiştir. Bulgular, FUS-ALSFUS-ALSFUS genindeki patojenik mutasyonların neden olduğu, sıklıkla genç yaşta başlayan ve hızlı seyreden bir amyotrofik lateral skleroz alt tipi.'nin motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.a özgü hücre döngüsü ve trafik düzensizliğinin üzerine binen ortak mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal kompleks I ve stres yanıtı bozukluklarını içerdiğini göstermektedir.

Önemli Bulgular: FUS-ALSFUS-ALSFUS genindeki patojenik mutasyonların neden olduğu, sıklıkla genç yaşta başlayan ve hızlı seyreden bir amyotrofik lateral skleroz alt tipi.'te mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal kompleks I disfonksiyonu, hem motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da hem de astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerde ortak ve güçlü bir patolojik imza olarak belirlenmiştir. RNA işleme ve ekleme yollarındaki bozukluklar, FUS proteininin bilinen fonksiyonuyla tutarlı olarak hastalığın temel mekanizmalarından biridir. Hücresel stres yanıtları (oksidatif stres, ER stresi, otofaji) FUS-ALSFUS-ALSFUS genindeki patojenik mutasyonların neden olduğu, sıklıkla genç yaşta başlayan ve hızlı seyreden bir amyotrofik lateral skleroz alt tipi.'de geniş çapta değişmiş olup, özellikle UPR genlerinin yukarı regülasyonu dikkat çekicidir. Motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.a özgü hücre döngüsü ve hücre içi trafik düzensizlikleri, hastalığın bu hücre tipindeki özel patolojisini yansıtmaktadır. Nörotransmiter metabolizması, antioksidanAntioksidanHücrelere zarar verebilen serbest radikallerin etkisini azaltan madde. savunma ve adezyon ile ilişkili genlerin (COMT, TXNRD2, PCDHGB4'ün yukarı regülasyonu; PCDH17, C11orf87'nin aşağı regülasyonu) etkilendiği gözlemlenmiştir.