TBK1-OTUB2-IRF3 Sinyal Kompleksi Nöroinflamasyonu ve Nörodejenerasyonu Tetikler

Doktor Özeti: Bu çalışma, siklik GMP-AMP sentaz (cGAS)Siklik GMP-AMP Sentaz (cGAS)Hücrede DNA hasarını algılayan ve STING yolunu aktive eden bir enzim.-interferon genlerini uyaran (STING) yolunun kronik inflamasyonunun doğal yaşlanma ve amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larda nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.a yol açtığını belirtmektedir. Otubain-2 (OTUB2)Otubain-2 (OTUB2)Ubikitinaz aktivitesine sahip bir enzim ailesinin üyesi; bu çalışmada sinyal iletimini düzenlediği gösterilmiştir. proteininin, STING sinyal kompleksini düzenleyerek inflamatuar yanıtları artırdığı tespit edilmiştir. OTUB2'nin nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.daki rolü, genetik silme ve farmakolojik inhibisyon yöntemleriyle hTARDBP transgenik fareler, adeno-ilişkili virüs aracılı TDP43 aşırı ekspresyonu olan fareler ve yaşlı farelerde incelenmiştir. Biyokimyasal analizler, OTUB2'nin TANK-bağlayıcı kinazKinazHücrelerde proteinlere fosfat grupları ekleyerek onların aktivitesini düzenleyen bir enzim sınıfı. 1 (TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.)'in K63 ubikitinasyonUbikitinasyonProteinlere ubikitin adı verilen küçük bir proteinin bağlanması süreci; proteinlerin işlevini, stabilitesini veya lokalizasyonunu değiştirebilir.unu inhibe ederek TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. kinazKinazHücrelerde proteinlere fosfat grupları ekleyerek onların aktivitesini düzenleyen bir enzim sınıfı. aktivitesini baskıladığını ve hiperaktive reseptör-ilişkili serin/treonin-protein kinazKinazHücrelerde proteinlere fosfat grupları ekleyerek onların aktivitesini düzenleyen bir enzim sınıfı. 1 (RIPK1RIPK1Enflamatuar sinyalizasyon ve hücre ölümünü düzenleyen bir protein.) aracılı hücre ölümünü teşvik ettiğini göstermiştir. Ayrıca OTUB2, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.-interferon düzenleyici faktör 3 (IRF3) sinyal kompleksinin montajını kolaylaştıran bir iskele görevi görerek IRF3 fosforilasyonFosforilasyonBir proteine fosfat grubu eklenmesi; TDP-43'ün aşırı fosforilasyonu ALS patolojisinin karakteristik bir işaretidir.unu sağlamış ve IRF3'ün K11 ubikitinasyonUbikitinasyonProteinlere ubikitin adı verilen küçük bir proteinin bağlanması süreci; proteinlerin işlevini, stabilitesini veya lokalizasyonunu değiştirebilir.unu azaltarak dimerleşmesini güçlendirmiştir. OTUB2'nin genetik silinmesi veya farmakolojik inhibisyonu, hem ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hem de yaşlı fare modellerinde nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u anlamlı derecede iyileştirmiştir. Bu bulgular, OTUB2'yi cGAS-STING sinyallemesinin kritik bir düzenleyicisi ve nöroinflamasyon ile nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu. için potansiyel bir terapötik hedefTerapötik HedefBir hastalığın tedavisinde, ilacın etki etmesi için seçilen spesifik bir molekül, gen veya metabolik yolak. olarak belirlemektedir.

Önemli Bulgular: OTUB2, STING sinyal yolunu düzenleyerek nöroinflamasyonu artırır. OTUB2, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini. kinazKinazHücrelerde proteinlere fosfat grupları ekleyerek onların aktivitesini düzenleyen bir enzim sınıfı. aktivitesini baskılar ve RIPK1RIPK1Enflamatuar sinyalizasyon ve hücre ölümünü düzenleyen bir protein. aracılı hücre ölümünü teşvik eder. OTUB2, TBK1TBK1Sinyal iletiminde ve Tip 1 İnterferon üretiminde rol oynayan bir serin-tirozin kinaz proteini.-IRF3 kompleksinin oluşumunu kolaylaştırır ve IRF3 dimerleşmesini artırır. OTUB2'nin genetik olarak silinmesi veya farmakolojik olarak inhibe edilmesi, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve yaşlı fare modellerinde nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u iyileştirir. OTUB2, nöroinflamasyon ve nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.lar için potansiyel bir terapötik hedefTerapötik HedefBir hastalığın tedavisinde, ilacın etki etmesi için seçilen spesifik bir molekül, gen veya metabolik yolak.tir.