MDD ve ALS Komorbiditesinde Hücresel Lojistik ve Sinaptik Vezikül Hassasiyeti: NMN Tedavisi ve TWAS Entegrasyonu

Doktor Özeti: Bu çalışma, Majör Depresif Bozukluk (MDD)Majör Depresif Bozukluk (MDD)Sürekli üzüntü, ilgi kaybı ve çeşitli fiziksel ve duygusal sorunlarla karakterize ciddi bir ruh hali bozukluğu. ve Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) arasındaki komorbiditeyi, özellikle hücresel lojistik ve sinaptik vezikül hassasiyeti bağlamında araştırmıştır. Depresif semptomSemptomBir hastalığın veya durumun belirtisi.ların ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının önemli bir azınlığında, hatta erken dönemde ortaya çıkabileceği belirtilmiştir. Önerilen bir budama-süreklilik modeli, her iki bozukluğun da mikroglia aracılı sinaptik budamada ortak bir hassasiyeti paylaşabileceğini öne sürmektedir; ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin otofaji ve protein-kalite-kontrol başarısızlığı ile, MDD'nin ise RNA işleme, stres ve immün disregülasyonDisregülasyonBir biyolojik sistemin veya mekanizmanın normal işleyişinin bozulması, düzenlenememesi durumu. ile şiddetlendiği düşünülmektedir. Nikotinamid Mononükleotid (NMN) ile ilişkili önceden tanımlanmış 10 KEGG yolunun bu hassasiyetle ilişkili olup olmadığını test etmek için keşifsel bir ikincil transkriptomTranskriptomBir hücre veya dokuda belirli bir zamanda sentezlenen tüm RNA moleküllerinin (mRNA, tRNA, rRNA vb.) tamamı.-çapında ilişkilendirme çalışması (TWAS) ve yolak entegrasyon analizi yapılmıştır. MDD için sinaptik vezikül döngüsüSinaptik Vezikül DöngüsüSinir hücreleri arasındaki iletişimi sağlayan nörotransmiterleri içeren keseciklerin (veziküllerin) oluşumu, dolumu, salınımı ve geri dönüşümünü kapsayan hücresel süreç. yolunda en güçlü keşifsel sinyal (meta-doku Stouffer Z = 3.41) gözlenmiş, ancak bu sinyal rekabetçi permütasyon (p = 0.1222) veya Wilcoxon testi (p = 0.1926) ile istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Doku düzeyinde en güçlü sonuç amigdalada (Z = 4.057; nominal Wilcoxon p = 0.0093) ortaya çıkmıştır. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., incelenen 10 yolakta meta-doku düzeyinde anlamlı bir zenginleşme göstermemiş, ancak TBK1 ve C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. dahil olmak üzere otofaji, endozomal ve vezikül ile ilişkili genlerde aday gen düzeyinde sinyaller sergilemiştir. Keşifsel Levene testleri, aktin sitoskeletonSitoskeletonHücreye şeklini veren, yapısal destek sağlayan ve hücre içi taşımada rol oynayan protein lifleri ağı (hücre iskeleti).u, endositoz ve nöroaktif ligandLigandBir biyolojik moleküle (protein veya RNA gibi) bağlanarak belirli bir biyolojik etki oluşturan molekül.-reseptör etkileşiminin düzenlenmesinde varyans heterojeniteHeterojeniteAynı tanıya sahip hastalar arasında klinik belirtiler, ilerleme hızı ve tedaviye yanıt açısından görülen çeşitlilik ve farklılık durumu.si olduğunu göstermiştir; aktin sitoskeletonSitoskeletonHücreye şeklini veren, yapısal destek sağlayan ve hücre içi taşımada rol oynayan protein lifleri ağı (hücre iskeleti).u ve endositoz, havuzlanmış global yanlış keşif oranı (FDR) analizinde anlamlı kalmıştır. EGF, KNG1, FGF8, RAC1, PAK1, PAK2, RAF1, MAPK1 ve FGFR1 dahil olmak üzere on dört gen en az iki odak yolakta etkili bulunmuştur. Bu bulgular hipotez üreticidir. MDD ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin örtüşen hücresel lojistik süreçlerini strese sokabileceği, ancak büyük ölçüde farklı genleri etkileyebileceği düşünülmektedir. NMN/NAD+ takviyesinin MDD, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. veya komorbiditeleri için bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. olarak kanıtlanmadığı vurgulanmıştır. Bu bulgular, gelecekteki preklinik ve klinik çalışmalar için NAD+ bağlantılı hücresel stres yolları hakkında hipotezler üretmektedir.

Önemli Bulgular: MDD ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. komorbiditesi, mikroglia aracılı sinaptik budama gibi ortak hücresel hassasiyetleri içerebilir. MDD'de sinaptik vezikül döngüsüSinaptik Vezikül DöngüsüSinir hücreleri arasındaki iletişimi sağlayan nörotransmiterleri içeren keseciklerin (veziküllerin) oluşumu, dolumu, salınımı ve geri dönüşümünü kapsayan hücresel süreç. yolunda keşifsel bir sinyal gözlenmiş olsa da, bu bulgu istatistiksel olarak tüm testlerde güçlü bir şekilde doğrulanmamıştır. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., NMN ile ilişkili yollarda genel bir zenginleşme göstermemiş, ancak otofaji, endozomal ve vezikül ile ilişkili genlerde (örn. TBK1, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen.) aday gen düzeyinde sinyaller sergilemiştir. Her iki bozuklukta da örtüşen hücresel lojistik süreçlerin etkilenebileceği, ancak farklı genlerin rol oynayabileceği hipotezi ortaya konmuştur. Bulgular hipotez üreticidir ve NMN/NAD+ takviyesinin MDD, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. veya komorbiditeleri için kanıtlanmış bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. olmadığını belirtmektedir. Gelecekteki preklinik ve klinik çalışmalar, NAD+ bağlantılı hücresel stres yollarını araştırmalıdır.