ALS ile Mücadelede Anahtar Proteinlerin Hedeflenmesi
Özet
Northwestern Medicine bilim insanları, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. gibi nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larda anormal protein birikimini hedef alabilecek RAD23 adlı hücresel bir "kapı bekçisi" proteinini belirledi. Araştırmacılar, bu proteinin seviyesini düşürmenin, hastalıklı fare modellerinde yaşam süresini uzattığını, gücü koruduğunu ve toksik protein birikimini azalttığını göstererek yeni tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. stratejileri için umut vadediyor.
Northwestern Medicine bilim insanları, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. gibi nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larla mücadelede yeni bir umut ışığı yakaladı. Nature Communications dergisinde yayımlanan bir çalışmaya göre, hücrelerdeki anormal protein birikimini hedef alabilecek kritik bir hücresel 'kapı bekçisi' protein üzerinde yoğunlaştılar.
Çalışmanın kıdemli yazarı ve Les Turner ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. Merkezi direktörü Dr. Robert Kalb, tüm nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larda yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir.in biriktiğini belirtiyor. Dr. Kalb, "Bu yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir.in hastalığın temel hedefi olduğunu düşünüyoruz; hastalık aslında bu proteinlerin birikimiyle ilerliyor" diyor.
Dr. Kalb ve ekibi, mevcut çalışmada, hasarlı veya yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir.in tanımlanması ve ortadan kaldırılmasında rol oynayan RAD23 adlı bir proteinin işlevini araştırmayı hedefledi. Normal koşullarda, yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir.in hücrelerden uzaklaştırılması, protein homeostazHomeostazHücrenin veya organizmanın iç ortamını kararlı ve dengeli bir durumda tutma yeteneği.ı veya proteostaz olarak bilinen sağlıklı bir protein dengesinin sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir.
Proteostaz, fizyolojik hücre fonksiyonları için elzemdir ve proteinlerin üretimi ile yıkımı arasındaki dengeyi sağlar. Bu denge bozulduğunda, yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir. birikerek toksik agregatlar oluşturabilir. Bu durum, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.), Parkinson, Huntington ve Alzheimer gibi hastalıkların karakteristik bir özelliğidir.
İlk olarak, Dr. Kalb ve ekibi, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin C. elegans modellerinde genetik bir tarama yaparak RAD23 proteininin ikili bir rol oynadığını keşfetti: bazı proteinlerin parçalanmasına yardımcı olurken, bazılarını stabilize ediyordu. Ekip, hücrelerden RAD23'ün kaybının, TDP43 ve SOD'nin mutasyona uğramış formları da dahil olmak üzere, hastalıkla ilişkili çeşitli proteinlerin parçalanmasını hızlandırdığını gösterdi. Bu bulgu, fizyolojik RAD23 seviyelerinin aslında hücrenin zararlı protein agregatlarıProtein AgregatlarıHücre içinde normal yapısı bozularak biriken, çözünmeyen ve sinir hücrelerine zarar veren protein kümeleri.nı temizleme yeteneğini engelleyebileceğini düşündürüyor.
Ardından, bilim insanları, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin fare modelinde genetik araçlar ve antisens oligonükleotitler (ASO'lar)Antisens Oligonükleotitler (ASO'lar)Gen ifadesini değiştirmek veya belirli proteinlerin üretimini engellemek amacıyla kullanılan kısa, sentetik DNA veya RNA parçacıkları. kullanarak proteinin iki memeli versiyonunu – RAD23A ve RAD23B'yi – hedef aldı. Bulgulara göre, RAD23A miktarının azaltılmasının, hastalıklı farelerin daha uzun yaşamasına, güçlerini korumasına ve yanlış katlanmış protein birikiminin azalmasına yardımcı olduğu gözlemlendi.
Dr. Kalb, "Hastalığın bu fare modeline ASO'ları uyguladığımızda, hayatta kalma, davranış ve hücre ölümünün kurtarılması üzerinde gerçekten güçlü bir etki bulduk" dedi. "RAD23A biyolojisiyle ilgileniyorum, ancak burada RAD23A'yı hedefleyen ASO'ları kullanarak potansiyel bir tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yolu da görüyorum."
Dr. Kalb'a göre, yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir.e ve proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.a (hücrenin protein imha birimi) bağlanarak, RAD23 proteazomProteazomHücre içinde hatalı veya işlevini yitirmiş proteinleri parçalayarak geri dönüştüren protein kompleksleri.un işlevini fiziksel veya kimyasal olarak engelleyebilir. Bu müdahale, hücrenin proteostazı sürdürme yeteneğini bozarak hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Dr. Kalb, bu bulguların, vücudun toksik proteinleri temizleme doğal yeteneğini artıran yeni tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. stratejilerinin önünü açma potansiyeline sahip olduğunu belirtti. "Nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larda, baktığınız hemen her taşın altında bir anormallik bulursunuz" diyen Kalb, "TDP43 nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larda çok yaygın olduğu için, bu yaklaşımın geniş çaplı faydalı bir etkisi olma potansiyeli var" diye ekledi.
İleriye dönük olarak, Dr. Kalb ve işbirlikçileri, yanlış katlanmış protein agregasyonuProtein AgregasyonuHücre içindeki proteinlerin yanlış katlanarak birikmesi ve kümelenmesi sonucu hücre fonksiyonlarını bozan toksik yapılar oluşturması.nun arkasındaki mekanizmaları ve en son teknolojinin ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. gibi hastalıkların tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.sinde nasıl yardımcı olabileceğini araştırmaya devam edecekler. Dr. Kalb, "Nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.ları anlama ve tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. etme bilimi zorlu bir iş olabilir" dedi. "Birçok fikir ortaya atmaya ve her seçeneği araştırmaya istekli olmalıyız. Laboratuvarımdaki bilim insanları ve ben, bu hastalıkları her açıdan anlama misyonuna bağlıyız."