Dünyadaki ALS Gelişmelerini
Türkçe Takip Edin

Çoklu İzojenik Hasta iPSC Kaynaklı Nöronlarında Küresel Transkripsiyonel Değişiklikler

ALS ve FTD (frontotemporal demans) hastalıklarının genetik nedenlerini daha iyi anlamak amacıyla, laboratuvar ortamında hastalardan alınan kök hücrelerden yapay beyin hücreleri (nöronlar) üretilmiştir. Bu çalışmada, genetik olarak birbirine son derece benzeyen (izojenik) hücreler kullanılarak geçmişteki teknik karmaşalar aşılmıştır. Araştırma sonucunda, ALS hastalarının nöronlarında hücrenin şeklini koruyan iskelet yapısında, hücrelerin birbirine tutunmasında ve sinir hücreleri arasındaki iletişimde önemli genetik bozukluklar saptanmıştır. Özellikle 'filamin B' adlı bir proteinin yapısının bozulduğu ve bunun da hücre iskeletini zayıflatarak ALS hastalığının gelişimine katkıda bulunabileceği gösterilmiştir. Bu bulgular, gelecekte ALS için yeni tedavi hedefleri geliştirilmesine yardımcı olabilir. --- Doktor Özeti: Bu çalışma, ALS/FTD'nin en yaygın genetik nedeni olan C9orf72 heksanükleotid tekrar artışlarının nöronal kırılganlık üzerindeki etkilerini incelemektedir. Araştırmacılar, heterojen diferansiyasyon ve izojenik kontrol eksikliği gibi metodolojik engelleri aşmak için çoklu izojenik hasta iPSC çiftlerinden homojen kortikal nöron (iCN) kültürleri elde etmiş ve derin RNA dizilemesi (RNA-seq) uygulamıştır. Sonuçlar; hücre iskeleti organizasyonu, ekstraselüler matris adezyonu ve sinaptik sinyal yolaklarındaki transkripsiyonel ve alternatif ekleme (splicing) değişikliklerini ortaya koymuştur. Özellikle, hücre iskeleti regülatörü filamin B (FLNB) geninde ekzon 30 atlaması (skipping) tespit edilmiş; bu durum hinge (menteşe) domain kaybına, FLNB lokalizasyon bozukluğuna, aktin çapraz bağlanmasında aksamaya ve mekanotransdüksiyon sinyalizasyonunda bozulmaya yol açmıştır. Bu bulgular, ALS/FTD patogenezinde ortak transkripsiyonel ve fonksiyonel bozuklukları aydınlatmaktadır. Önemli Bulgular: İzojenik iPSC kaynaklı kortikal nöronlar (iCNs) kullanılarak ALS/FTD araştırmalarındaki metodolojik heterojenlik sorunu aşılmıştır. Hücre iskeleti organizasyonu, ekstraselüler matris adezyonu ve sinaptik sinyalizasyon yolaklarında belirgin gen ekspresyonu ve alternatif ekleme (splicing) değişiklikleri tanımlanmıştır. Filamin B (FLNB) geninde saptanan ekzon 30 atlaması, proteinin hinge (menteşe) domaininin kaybına ve aktin çapraz bağlanmasının bozulmasına neden olmaktadır. Mekanotransdüksiyon sinyalizasyonundaki bozulmalar, ALS/FTD patogenezinde nöronal kırılganlığın altında yatan yeni bir patofizyolojik mekanizma olarak öne çıkmaktadır.